氫氧化鋁佐劑研究進展

耿風廷 張彩喬

（華北制藥金坦生物技術股份有限公司，河北 石家莊 050000）

0 概述

“Adjuvant”，即佐劑，最早來源于希臘語“adjuvare”，也就是幫助的意思[1]。免疫佐劑是指與抗原同時或預先應用，能增強機體針對抗原的免疫應答能力，或改變免疫反應類型的物質，其中鋁佐劑是目前應用最廣的種類。

鋁佐劑作為疫苗佐劑已使用80 余年，它能從溶液中強烈吸附蛋白質抗原，形成沉淀。當其接種到機體內后可形成一個“抗原庫”，緩慢釋放出抗原，充分延長了抗原的作用時間。同時還能促進局部（注射部位）巨噬細胞的應答。

鋁佐劑（aluminum-containing adjuvants）包括：氫氧化鋁佐劑（aluminium hydroxide adjuvant）和磷酸鋁佐劑(aluminium phosphate)兩種。在使用過程中氫氧化鋁以其本身的特點而使用更加廣泛。氫氧化鋁佐劑是纖維狀粒子，等電點(ipe)l1.4 。這種粒子聚集后以松散的形式存在。在化學上，氫氧化鋁佐劑是以鋁羥基形式存在的，其羥基可以提供或接受質子，從而表現為兩性化合物。在pH 7.4 的溶液中呈陽離子形式存在，是陰離子抗原的良好吸附劑。

1 氫氧化鋁佐劑的作用機理

氫氧化鋁佐劑的抗原吸附率很重要，氫氧化鋁佐劑吸附抗原主要依靠疏水作用力、靜電引力、配體交換。氫氧化鋁佐劑表面的羥基可以提供抗原吸附的基礎，在抗原和佐劑存在相反電荷的情況下，靜電引力為主要作用力，且靜電吸附是三種作用力中最普遍的，而配體交換作用是最強的一種[2-3]。

2 氫氧化鋁佐劑的生物作用

（1）抗原物質混合佐劑注入機體后，改變了抗原的物理性狀，可使抗原物質緩慢地釋放，延長了抗原的作用時間；

（2）佐劑吸附了抗原后，增加了抗原的表面積，使抗原易于被巨噬細胞吞噬；

（3）佐劑能刺激吞噬細胞對抗原的處理；

（4）佐劑可促進淋巴細胞之間的接觸，增強輔助T 細胞的作用；

（5）可刺激致敏淋巴細胞的分裂和漿細胞產生抗體。故免疫佐劑的作用可使無免疫原性物質變成有效的免疫原；

（6）可提高機體初次和再次免疫應答的抗體滴變；

（7）改變抗體的產生類型以及產生遲發型變態反應，并使其增強。

3 氫氧化鋁佐劑導致的不良反應

任何佐劑對機體都有副作用，氫氧化鋁佐劑與抗原結合后有一定幾率人體注射會出現注射位點反應：腫脹、紅斑、疼痛、硬結和瘀斑；此外，還有極小幾率出現全身反應，包括發熱、疲勞、肌痛、腹瀉、頭暈、嘔吐等，但以上均是輕度和暫時的局部和全身反應，所有癥狀在注射72小時內均可以恢復，在加強免疫（28 天）后反應更加輕微。有實驗證明，氫氧化鋁佐劑在0.5，0.6mg/ml 用量下不僅有效，而且對人體也是安全的，雖有個別病例會出現局部副反應，但短期內會迅速消失[4-5]。

4 納米佐劑

從免疫學觀點來看，納米佐劑均勻性好，包裹或吸附的抗原顆粒正是巨噬細胞和樹突狀細胞的首選吞噬目標，為實現機體有效的免疫反應完成了重要的一步，而且納米佐劑與多肽抗原或DNA 疫苗連接后，可以避免常規佐劑的載體效應發生，保護抗原。

納米級物質介于宏觀和微觀狀態，在該過渡狀態的物質具有神奇而誘人的現象，僅在生物醫學領域就獲得廣泛應用：粒徑介于20～100nm 之間、呈均勻分散性的納米粒子具備殺死癌細胞、不破壞正常細胞的奇特功效，例如具有這種“鐘馗”秉性的經基磷灰石納米材料；納米微粒載體可攜帶抗體、受體和核酸等，通過抗原-抗體和受體-配體的特異性結合，在體內起著“生物導彈”的作用。將納米技術應用于佐劑方面，主要是利用其表面效應：即納米粒子表面原子與總原子數之比隨粒徑的變小而急劇增大后引起的性質上的變化。

總之，納米鋁佐劑優于目前的常規鋁佐劑。如何將其更好地應用于更多的疫苗，使其誘導出強大的細胞免疫，這是未來研究的關鍵問題，相信通過更深入的研究。特別是納米生物學行為研究，納米鋁佐劑將呈現可喜的前景。

［1］Robert L Hunter1Overview of vaccine adjuvants ：present and future[J].1Vaccine，2002，20：S7-S121.

［2］Vogel FR，Hem SL.In：Plokin SA，Orenstein WA，editors.Vaccines[M].4th ed.New Yoke：Elsevier，2003(Chapter6).

［3］Yi Shi，Ham HogenEsch，Stanley L Hem，et al.Change in the degree of adsorption of proteins by aluminum-containing adjuvants foolowing exposure to interstitial fluid：freshly prepared and aged model vaccines[J].Vaccine，2002，20：80-85.

［4］Treanor JJ，Campbell JD，Zangwill KM，Rowe T，Wolff M.Safety and immunogenicity of an inactivated subvirion infl uenza A(H5N1)[J].vaccine.N Engl J MED，2006，354：1343-1351.

［5］Bresson JL，Perronne C，Launay O，et al.Safety and immunogenicity of an inactivated split-virion infl uenza A/Vietnam/1194/2004(H5N1)[J].vaccine：phase I randomized trial.Lancet，2006，367：1657-1664.