3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物合成研究進展

向詩銀，楊水金

(1. 湖北師范學院文理學院；2. 湖北師范學院化學與環境工程學院：湖北黃石 435002)

近年來眾多研究表明， 3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物可以制成降壓藥、鈣拮抗劑和αla-拮抗物等,具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、消炎等生物活性。1893年,Biginelli首次報道了由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在濃鹽酸催化下縮合反應得到3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，此后這一合成方法稱為Biginelli反應。該反應是在濃鹽酸催化下在乙醇的回流下，乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲縮合反應得到產物，此方法操作簡單，但是反應時間過長且收率低(20%～50%)，為了提高收率并且減少反應時間，人們對其所用催化劑進行了諸多研究，取得了良好效果。

本文介紹的催化劑主要包括有機催化劑和無機催化劑等。無機催化劑對產物具有良好的催化活性，并且催化劑容易制得，可以重復利用，對環境破壞小。有機催化劑可以重復利用，并且產物易于純化。

1　無機催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物

1.1　無機酸催化劑

1.1.1高氯酸[1]

以高氯酸催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件為：n(醛)=0.02 mol，n(醛)∶n(酮酸酯)∶n(脲)=1∶1∶1.5，催化劑用量0.7 g，在20 mL冰醋酸中，76～78 ℃的條件下反應3.5 h。其反應收率87.7%。由此可知，該催化劑對于合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物具有良好的催化活性，且減少了反應時間，提高收率，操作更加簡便。

1.1.2磷鎢鉬酸[2]

以磷鎢鉬酸催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件為：n(脲)=0.037 5 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1.2∶1.5，催化劑用量為反應物總質量的1.5%，在20 mL無水乙醇中60 ℃的條件下反應1 h。其反應收率為44.6%。磷鎢鉬雜多酸對目標產物具有較好的催化活性，與Biginelli反應相比，反應時間短且收率較高。

1.2　無機鹽催化劑

1.2.1三氯化鋁[3]

以三氯化鋁催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件為：n(脲)=0.03 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1∶1.5，催化劑用量為0.78 g，在20 mL無水乙醇和1滴濃鹽酸中回流3 h，反應收率95.2%。三氯化鋁對目標產物具有良好的催化活性，使該反應收率提高，操作更加簡便。

1.2.2三溴化銦[4]

該反應的最優條件為:4 mmolβ-二酮、4 mmol醛、312 mg(5. 2 mmol) 脲，催化劑用量為142 mg(0. 4 mmol, 摩爾分數10%)三溴化銦，10 L無水乙醇，加熱回流。與經典的Biginelli反應比較，操作簡單，收率高。

1.2.3高氯酸鎂[5]

以高氯酸鎂催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件為：n(脲)=0.006 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=5∶5∶6，催化劑用量為0.5 mmol，在10 mL乙腈中回流4 h。其反應收率為92%。高氯酸鎂對目標產物具有良好的催化活性，可以使反應溫和，且操作簡便，產物容易提純，催化劑可以重復利用，比較符合綠色化學的要求。

1.2.4三氯化鐵[6]

在微波輻射下，三氯化鐵作催化劑，反應的最優條件為：β-酮酸酯=5 mmol, 芳香醛=5 mmol 和脲=450 mg(7.5 mmol) , 用10 mL無水乙醇做溶劑，催化劑用量為1 mmol的三氯化鐵，10 g硅膠，中低檔微波270 W間歇輻射5次，每次2 min。所得產物收率為80%～90%，該實驗工藝簡單，收率高，純度高。

1.3　無機鹽水合物催化劑

1.3.1六水三氯化鐵[7]

以六水三氯化鐵催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件為：n(苯甲醛)=0.05 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1∶1.5，催化劑用量為0.03 mol，在40 mL無水乙醇和3滴濃鹽酸中加熱回流4 h。所得反應收率為93.8%。六水三氯化鐵對催化合成該產物具有良好的催化活性、六水三氯化鐵作催化劑改良了經典的Biginelli反應，減少了反應時間，操作簡便，產率提高；相比較經典的Biginelli，反應收率提高了20%～50%，對于脂肪醛收率有明顯的提高；且該催化劑容易制得、成本低；Fe3+對環境無傷害，符合綠色化學的標準。

1.3.2六水合氯化鈷[8]

以六水合氯化鈷催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件為：n(苯甲醛)=0.01 mol，n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1∶1，催化劑用量為0.002 5 mol，在20 mL無水乙醇和1滴濃鹽酸中加熱回流4 h。所得反應收率為96%。由此可見，六水合氯化鈷對目標產物具有良好的催化活性，縮短了反應時間，操作工藝簡單，收率明顯提高。當CoCl2·6H2O作催化劑時，用乙酰丙酮代替醛反應，也可以得到3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物且收率為89%～98%。

1.3.3水合氯化鑭[9]

水合氯化鑭催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的最優條件:n(苯甲醛)=0.01 mol,n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲) =1∶1∶1.5,催化劑用量為0.005 mol,在20 mL無水乙醇和1滴濃鹽酸的條件下加熱回流5 h。其反應收率為95.0%。水合氯化鑭對目標產物具有良好的催化活性，對比經典的Biginelli反應，該反應中催化劑水合氯化鑭廉價易得、反應時間縮短、收率提高、操作工藝簡單等優點，該催化劑為合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物提供了方便、快速、有效的方法。

2　有機催化劑催化合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物

2.1　有機酸催化劑

2.1.1氨基磺酸[10]

用氨基磺酸做催化劑時反應的最優條件為：n(脲)=37.5 mmol,n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲)=1∶1.2∶1.5,催化劑用量為0.6 g,無水乙醇為溶劑，反應溫度60 ℃，時間45 min。其收率為91.2%。該催化劑對于目標產物具有良好的催化活性；相比較傳統的Biginelli反應，該催化劑廉價易得，且使反應時間減少，收率增加。

在超聲波下，氨基磺酸作催化劑[11]，該反應的最佳反應條件為：n(脲)=0.03 mol,n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(脲) =1∶1.2∶1.5,催化劑用量為0.6 g,無水乙醇做溶劑，超聲波的功率為120 W,輻射時間為45 min。其收率為98.4%。該催化劑對目標產物具有非常好的催化活性且廉價易得，反應時間較短，收率較高。

在微波輻射下，氨基磺酸作催化劑[12]，反應的最優條件為：n(苯甲醛0.02 mol)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素) = 1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量為0.8 g，微波功率240 W，輻射時間為4 min，20 mL的無水乙醇做溶劑。其收率為94.2%。該反應具有時間短，操作簡單，收率高等優點。

2.1.2三氯乙酸[13]

以水作溶劑，該反應的最優條件為：n(苯甲醛25 mmol)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.5∶1.6，催化劑用量為3.0 g的三氯乙酸，7 mL 水，3 mL的無水乙醇，在60 ℃條件下反應4 h。其收率為91.6%。該反應中催化劑對目標產物具有良好的催化活性，溶劑可以重復利用，反應時間短，收率高。

2.1.3對甲苯磺酸[14]

該反應的最優條件為：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n( 尿素0.037 5 mol)=1.0∶1.2∶1.5，催化劑對甲苯磺酸的用量為0.8 g，無水乙醇為溶劑，反應溫度70 ℃，反應時間50 min。其收率為86.9%。對甲苯磺酸容易制得，對目標產物具有比較好的催化活性；并且具有反應時間短，收率高等特點。

2.2　中性有機化合物

2.2.1二丁基氧化錫[15]

該反應的最優條件為：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素15 mmol)=1.0∶1.0∶1.5，催化劑二丁基氧化錫的用量為0.1 mmol，反應溫度100 ℃，反應時間2 h。其收率為94%。該反應具有時間短，收率高，操作簡單，并且催化劑重復利用等優點。

2.2.2離子液體1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽和氟磷酸鹽[16]

該反應的最優條件為：n(苯甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)=1.0∶1.0∶1.5n(尿素)=0.037 5 mol，離子液體1-丁基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽和氟磷酸鹽做催化劑，反應溫度100 ℃。其收率為84.6%～95.1%。該反應中操作工藝簡便,反應時間短,產物易于純化。

3　展望

眾多的研究表明3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物可以制成降壓藥、鈣拮抗劑和αla-拮抗物等, 還具有抗菌、抗毒、抗腫瘤、消炎等生物活性，因此受到化學工作者的廣泛關注。從近年來對3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物研究來看，用有機催化劑和/或無機催化劑催化合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物取得了一定的成效，但是要得到一個高效、快捷、簡單的方法催化合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，化學家們在未來還有很遠的路要走。

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