中藥配伍減毒的研究進(jìn)展*

★ 馬國(guó)海 趙琳* 于軍 傅連英

(天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 天津 300400)

中醫(yī)藥是中華民族優(yōu)秀文化的瑰寶，且中藥又是中醫(yī)防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，為人類(lèi)的健康事業(yè)做出了重要貢獻(xiàn)。有毒中藥亦是中醫(yī)中藥中不可或缺的一員，既有毒性的一面，又有治療作用的一面。其安全范圍窄，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)。在中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的幾千年歷史中，有毒中藥始終有著重要的一席之地，我們的祖先并沒(méi)有因其有毒而將其束之高閣，而是采取積極的態(tài)度不斷的進(jìn)行實(shí)踐和探索，從各方面都積累了許多寶貴經(jīng)驗(yàn)。傳統(tǒng)的中藥減毒方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等，而其中配伍減毒法又是最常用的減毒方法之一[1]。

配伍是中醫(yī)遣方用藥的基本形式，它是按照一定的組方原則，將兩味以上的藥物配合應(yīng)用。“藥有個(gè)性之特長(zhǎng)，方有合群之妙用”。中藥每因配伍不同而作用不同。有毒中藥的毒副作用還可以通過(guò)恰當(dāng)?shù)呐湮橛枰詼p輕或消除。因此歷代醫(yī)家在運(yùn)用有毒中藥治療疾病時(shí)，通過(guò)進(jìn)行探索與研究，總結(jié)出減毒增效的配伍理論，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，就已經(jīng)清楚地表達(dá)了應(yīng)用“相畏、相殺”制其毒副作用，保證安全用藥；利用“相須、相使”發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效的思想。因此，我們?cè)谂R床應(yīng)用有毒中藥時(shí)，可以通過(guò)恰當(dāng)?shù)呐湮椋赃_(dá)到減毒增效的目的，減少毒副反應(yīng)，增加臨床療效。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)中藥毒性的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)中藥“毒性”的描述最早見(jiàn)于《周禮·天官·冢宰》，謂“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”，可見(jiàn)，毒藥一開(kāi)始就是作為治療疾病的藥物出現(xiàn)的，是藥物的總稱(chēng)[2]。隨著用藥范圍的擴(kuò)大，醫(yī)療實(shí)踐的進(jìn)步與發(fā)展，藥性緩和，無(wú)毒副作用的藥物越來(lái)越多的在臨床中獲得應(yīng)用，而一些對(duì)機(jī)體有傷害，能產(chǎn)生毒副作用的藥物也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。一些醫(yī)家認(rèn)為，藥物的偏性為毒性。如明代醫(yī)學(xué)家張介賓于《類(lèi)經(jīng)》所講：“藥以治病，以毒為能。所謂毒者，因氣味之偏也。蓋氣味之偏，藥餌之屬也，所以藥人之邪氣”，認(rèn)為運(yùn)用藥物的偏性來(lái)祛除病邪，協(xié)調(diào)臟腑功能，糾正陰陽(yáng)盛衰，增強(qiáng)抗病能力，反映了中醫(yī)“以偏治偏”是藥物治病的基本原理。在秦漢以后，中藥學(xué)中的“毒藥”概念逐漸由廣義轉(zhuǎn)向狹義，由模糊轉(zhuǎn)為精確；隋代巢元方《諸病源候論》也明確地指出，“毒”是藥的毒副作用，言：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人。”在現(xiàn)存最早的藥學(xué)專(zhuān)著《神農(nóng)本草經(jīng)》把中藥分為上、中、下三品，上品“無(wú)毒”，中品“有毒或無(wú)毒”，下品“多毒”，就是根據(jù)藥物的無(wú)毒、有毒來(lái)分的。大體上把攻病愈疾的藥物稱(chēng)為有毒，而久服補(bǔ)虛的藥物看作無(wú)毒。有毒的藥物用后多有強(qiáng)烈的作用。故張景岳云：“藥以治病，因毒為能；所謂毒藥是以氣味之有偏也……可辟邪安正者，均可稱(chēng)為毒藥，故曰毒藥攻邪也。”張氏的論述進(jìn)一步解釋了毒藥的廣義含義，并闡明了毒性作為藥物性能之一，是一種偏性，以偏糾偏也就是藥物治病的基本原理。在本草及后世許多中藥書(shū)籍中，在藥物性味之下所標(biāo)的“大毒”、“小毒”，大多是指一些具有一定毒性或副作用的藥物，用之不當(dāng)就會(huì)導(dǎo)致中毒[3]。

而近代概念之毒性中藥，多是狹義的，是專(zhuān)指那些含有有毒成份，藥性峻猛，進(jìn)入機(jī)體易致毒副作用甚至致人死亡者。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)在前人用毒、防毒、抑毒的寶貴經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，加強(qiáng)有毒中藥的藥效學(xué)、安全性評(píng)價(jià)及藥代動(dòng)力學(xué)研究，逐步明確各種毒性中藥的毒性及起效量、極量和解救措施等，減少有毒中藥應(yīng)用的盲目性，使安全用藥建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上。

2 中藥配伍減毒的研究現(xiàn)狀

自上世紀(jì)八十年代開(kāi)始，中藥配伍減毒的現(xiàn)代研究逐漸引起廣大中醫(yī)藥學(xué)者的重視。對(duì)于具有毒性的中藥，通過(guò)配伍不僅可以減小其毒性效應(yīng)，而且又不失其藥效作用，故減毒增效是中藥臨床應(yīng)用的重要方面，也是中藥研究的重點(diǎn)之一。本文僅從甘草、干姜、生姜、大棗等幾個(gè)常用配伍減毒中藥方面著手，對(duì)中藥配伍減毒增效的現(xiàn)況進(jìn)行綜述如下。

2.1 配伍甘草對(duì)中藥毒性的影響 中藥甘草為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFish脹果甘草GlycyrrhizainflataBat或光果甘草GlycyrrhizaglabraL干燥的根及根莖。甘草性平味甘，具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥之功效。在中醫(yī)理論中，甘草是解毒的“圣藥”，長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐也證實(shí)，甘草對(duì)多種藥物中毒、動(dòng)物毒素中毒及其機(jī)體代謝產(chǎn)物中毒，都有一定的解毒作用[4,5]。

四逆湯源于張仲景的《傷寒論》，是治療少陰虛寒證的代表方劑，也是附子甘草藥對(duì)的代表方劑。裴妙榮等[6]將四逆湯中附子和干姜的用量固定，取6個(gè)水平的甘草，得到6個(gè)不同的配伍組合，應(yīng)用薄層掃描法測(cè)定其烏頭堿的含量，結(jié)果顯示，四逆湯中烏頭堿的含量隨甘草劑量的增加而減少，二者呈高度負(fù)相關(guān)。陳建萍等[7]同樣以四逆湯為研究對(duì)象，采用串聯(lián)質(zhì)譜ESFMS/MS及HPLC測(cè)定附子中主要成分在配伍前后含量變化，結(jié)果表明，附子與甘草配伍后烏頭類(lèi)生物堿的含量明顯降低，這與甘草解烏頭毒相吻合。章津銘等[8]建立了血漿中次烏頭堿的LC/Q-TOF MS檢測(cè)方法，對(duì)比附子配伍甘草前后次烏頭堿的大鼠體內(nèi)吸收情況。結(jié)果顯示，附子配伍甘草后次烏頭堿在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為發(fā)生明顯改變，其在配伍甘草后吸收和消除速率均相對(duì)減慢，提示可能是附子甘草合煎時(shí)附子雙酯型生物堿被大量結(jié)合而沉淀，故推測(cè)可能是由于結(jié)合型次烏頭堿進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)胃腸道酸堿環(huán)境和腸道菌群作用緩慢轉(zhuǎn)化成流離態(tài)而被吸收，配伍甘草后毒性成分吸收減慢從而實(shí)現(xiàn)減毒作用。

“甘草反甘遂”為中藥配伍禁忌，很多臨床報(bào)道都顯示二者配伍應(yīng)用不但不會(huì)增強(qiáng)毒性，反而會(huì)取得良好的療效。張艷萍等[9]通過(guò)觀察甘草、甘遂不同比例配伍，檢測(cè)各配伍組對(duì)小鼠心肌組織細(xì)胞中超氧化物歧化酶(SOD)、活性氧(OFR)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)等指標(biāo)的影響，探討二者配伍后對(duì)心肌組織損傷程度。結(jié)果表明，甘草與甘遂配伍(不同比例)具有不同程度的心臟毒性，毒性的強(qiáng)弱與二者配伍的比例有關(guān)，且在部分指標(biāo)上毒性低于單味甘遂。

王敏等[10]還考察了甘草皂苷對(duì)桔梗皂苷毒性的減毒作用。其研究結(jié)果顯示，在急性毒性實(shí)驗(yàn)中，預(yù)先給予不同劑量的甘草皂苷，可明顯降低1g/kg劑量桔梗皂苷致動(dòng)物死亡率，顯著上抬桔梗皂苷LD50 95%置信限，延長(zhǎng)動(dòng)物死亡時(shí)間。其結(jié)果表明，預(yù)防性口服給予甘草皂苷可部分緩解口服桔梗皂苷所引起的中毒及死亡。

2.2 配伍生姜干姜對(duì)中藥毒性的影響 生姜是姜科植物姜ZingiberofficinaleRosc.的根莖。《現(xiàn)代中藥學(xué)大辭典》記載：生姜味辛，性溫；歸肺、胃、脾經(jīng)；功效為發(fā)散風(fēng)寒、溫中止嘔、化痰解毒，民間多用于解藥物和食物中毒。其入藥已經(jīng)有2000多年的歷史，是臨床最為常用的中藥之一。

半夏性溫，味辛，有毒，其毒性主要表現(xiàn)為刺激所接觸人體的粘膜。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，“半夏畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。中醫(yī)臨床組方多以生姜配伍半夏，解半夏毒亦常用生姜，姜制半夏的炮制理論也多源于此。吳皓等對(duì)于生姜解半夏毒進(jìn)行了一系列的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，加用生姜可以降低半夏對(duì)小鼠腹腔的刺激性，減少扭體發(fā)生率；生姜還可以非常顯著地抑制半夏所致的小鼠毛細(xì)血管通透性的增加以及炎癥足組織PGE2的含量，降低炎癥足的腫脹程度；增加小鼠胃液中PGE2含量，拮抗半夏所致小鼠胃液中PGE2含量降低，保護(hù)胃黏膜。提示生姜具有在機(jī)體內(nèi)拮抗半夏的毒性作用[11]。吳皓等[12]還對(duì)姜制半夏對(duì)動(dòng)物胃腸道功能的影響進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)表明，生半夏對(duì)小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)呈顯著促進(jìn)作用，而對(duì)大鼠胃液中PGE2的分泌，胃酸、胃蛋白酶的活性呈顯著抑制，對(duì)胃黏膜損傷較大。而姜礬半夏和姜煮半夏對(duì)大鼠胃液中PGE2的含量和胃蛋白酶活性無(wú)明顯影響，但其能顯著抑制小鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)。說(shuō)明生姜對(duì)半夏有解毒作用。

干姜具有回陽(yáng)通脈之功，守而不走，溫中回陽(yáng)。附子長(zhǎng)于回陽(yáng)救逆，走而不守，能通徹內(nèi)外上下。二藥配伍，相須并用，干姜能增強(qiáng)附子回陽(yáng)救逆的作用，且附子有毒，配伍干姜后，干姜能減低附子毒性，附子配干姜有增效減毒之功。

干姜、附子的配伍常常出現(xiàn)在各類(lèi)方劑中，也是歷代醫(yī)家都十分重視的配伍代表。

徐姍珺等[13]通過(guò)對(duì)四種不同的干姜提取物與附子共煎比較，結(jié)果顯示起增溶作用、增強(qiáng)附子毒性的主要是干姜的水溶性成分；乙酸乙酯提取物雖然烏頭堿和次烏頭堿溶出率明顯增加，但毒性卻明顯減小；而干姜的氯仿和石油醚提取物可明顯減少共煎液中烏頭堿的溶出量。提示干姜與附子共煎有減輕附子毒性作用。干姜中的氯仿、石油醚提取物可能通過(guò)減少烏頭堿等有毒物質(zhì)的煎出量而減小附子的毒性，干姜中的醋酸乙酯提取物可能具有同附子中的有毒生物堿發(fā)生某種結(jié)合而抑制其吸收的作用，也可能具有吸收后在體內(nèi)發(fā)揮抗附子所含有毒生物堿毒性作用。

2.3 配伍大棗對(duì)中藥毒性的影響 大棗為鼠李科植物棗的干燥成熟果實(shí)，秋季果實(shí)成熟時(shí)采收曬干。《神農(nóng)本草經(jīng)》把大棗列為諸藥之上品，民間譽(yù)大棗為“益壽果”。大棗味甘，性溫，入脾、胃經(jīng)，可補(bǔ)脾胃、益氣血、安心神、調(diào)營(yíng)衛(wèi)、和藥性。臨床以大戟類(lèi)藥材為主組方者大多配合大棗配伍用以緩和其峻烈的藥性，減其毒性。大棗配伍甘遂提取物毒性實(shí)驗(yàn)研究顯示[14]，甘遂部位提取物有一定的肝臟毒性。與大棗提取物配伍給藥，可以發(fā)現(xiàn)毒性程度有一定的降低；同時(shí)，根據(jù)血液生化學(xué)指標(biāo)，小鼠血液電解質(zhì)如K-+的流失嚴(yán)重。而配伍大棗之后，血液生化學(xué)指標(biāo)與病理切片與正常空白組差異不大，說(shuō)明大棗配伍甘遂灌胃后，對(duì)甘遂的這一毒性有一定的緩解作用。

有研究表明大棗不僅與中藥毒性藥物配伍具有減毒作用，同時(shí)大棗與西藥配伍，也能起到相應(yīng)減毒作用。萬(wàn)隆等[15]用烏拉坦作為促癌劑，腹腔注射1mg/g制作肺癌的小鼠模型，通過(guò)測(cè)定GJIC值以觀察大棗對(duì)促癌劑的效果。結(jié)果顯示，飲食大棗減輕了GJIC的受阻，從而對(duì)抗了促癌劑的致癌作用。

3 討論

經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者多年的努力，對(duì)中藥配伍減毒的研究取得了一些階段性進(jìn)展。臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，甘草、生姜、大棗等不僅能降低部分中藥的毒性，而且其與西藥合理配伍應(yīng)用也能起到降低毒副反應(yīng)提高療效的作用。因此，這類(lèi)藥物作為解毒藥物，已經(jīng)呈現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景，了解其解毒作用機(jī)制及配伍應(yīng)用，對(duì)今后在臨床應(yīng)用上對(duì)一些毒性較強(qiáng)的藥物可酌情進(jìn)行配伍使用。

目前中藥配伍減毒的研究還存在著許多問(wèn)題，如在研究方法方面，多數(shù)研究只考察了體外藥物配伍前后化學(xué)成分的變化，尤其是對(duì)毒性成分的變化，或以整體動(dòng)物模型為主，考察體內(nèi)藥理效應(yīng)的相互拮抗作用，研究方法相對(duì)比較單一。然而在探求配伍減毒機(jī)理方面，近年來(lái)已開(kāi)始著手進(jìn)行研究，但關(guān)于毒性成分的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)變化則涉及較少，且多數(shù)研究尚不夠深入，不能準(zhǔn)確揭示中藥配伍減毒的作用機(jī)理。因此，針對(duì)中藥配伍減毒增效理論的關(guān)鍵核心問(wèn)題，我們應(yīng)以中醫(yī)藥方劑配伍理論為指導(dǎo)，從不同角度來(lái)闡釋中藥配伍減毒的機(jī)理，揭示其配伍減毒的科學(xué)性、合理性，為指導(dǎo)臨床用藥和創(chuàng)新藥物的研究奠定基礎(chǔ)。

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