中國糖尿病患者ASCVD防治他汀治療策略
——ACC/AHA膽固醇治療指南之我見

肖新華

●指南解讀

中國糖尿病患者ASCVD防治他汀治療策略
——ACC/AHA膽固醇治療指南之我見

肖新華

去年底，美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）和美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）聯(lián)合公布了《降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)成人血膽固醇治療指南》（以下簡(jiǎn)稱“ACC/AHA指南”），從ASCVD（包括冠心病、卒中和外周動(dòng)脈疾病）防治角度出發(fā)，就他汀治療給出獨(dú)到見解，引起了廣泛關(guān)注和爭(zhēng)議。糖尿病患者是ASCVD高危人群，ACC/AHA指南對(duì)糖尿病患者的ASCVD防控也給出了明確推薦，這給中國糖尿病臨床實(shí)踐帶來怎樣的思考和啟示？本文將予以探討。

1 糖尿病患者：他汀治療的重要獲益人群

與以往指南不同，ACC/AHA指南首先明確了最有可能從他汀治療中獲益的4類人群，并提出相應(yīng)的他汀治療臨床建議（圖1）。

指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于適宜人群（包括糖尿病患者），應(yīng)用他汀降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的最終目的是減少ASCVD事件，改善其最終轉(zhuǎn)歸。

2 聚焦糖尿病患者血脂管理：新指南引發(fā)ADA熱議

ACC/AHA指南中對(duì)糖尿病患者的推薦是否被內(nèi)分泌醫(yī)生認(rèn)可？2014年6月，美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）年會(huì)特設(shè)辯論環(huán)節(jié)，傾聽不同觀點(diǎn)，并為2015年ADA指南更新提供依據(jù)。ACC/AHA指南委員會(huì)成員羅伯托·埃克爾（Robert Eckel）教授指出，新指南基于循證證據(jù)擴(kuò)大了應(yīng)用他汀的糖尿病人群、簡(jiǎn)化了他汀治療的方法，可使更多患者從他汀治療獲益。亨利·金斯伯格（Henry Ginsberg）教授則對(duì)指南取消LDL-C目標(biāo)值存在不同看法，他認(rèn)為應(yīng)該給臨床醫(yī)生明確的LDL-C目標(biāo)值，因?yàn)長DL-C越低、獲益越大已被明確證實(shí)。盡管存在一定分歧，ACC/AHA指南的總體內(nèi)容得到了各方專家的認(rèn)可：降低ASCVD是糖尿病血脂管理的重要目標(biāo)，他汀是降低糖尿病ASCVD的重要手段，這一點(diǎn)毫無爭(zhēng)議。

圖1 新指南他汀治療獲益人群及推薦方案（N Eng J Med 2013年11月27日在線發(fā)表）

3 回歸他汀治療核心，剖析新指南對(duì)臨床實(shí)踐的意義

積極管理糖尿病患者的血脂等危險(xiǎn)因素，美國取得了令人矚目的成就，也更堅(jiān)定了我們?cè)谔悄虿』颊咧蟹e極管理危險(xiǎn)因素的信心。2014年，美國疾控中心在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章指出，在過去20年間，美國成年糖尿病5大并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，下肢截肢減少51.4%、終末期腎衰減少28.3%、急性心梗減少67.8%、卒中減少52.7%、高血糖相關(guān)死亡減少64.4%。

作為ASCVD防控的指導(dǎo)性文件，這部來自美國的指南是否適合中國糖尿病患者？我們應(yīng)如何借鑒？讓我們回歸對(duì)他汀治療4個(gè)核心問題的思考。

3.1 思考1：糖尿病患者何時(shí)啟動(dòng)他汀治療？

ACC/AHA指南指出，幾十年的基礎(chǔ)和臨床研究確立了LDL-C在ASCVD發(fā)生中的核心作用，廣泛的和一致的證據(jù)支持在ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用他汀。依據(jù)ACC/AHA指南，3類糖尿病患者應(yīng)啟動(dòng)他汀治療，并對(duì)患者進(jìn)行3～12個(gè)月隨訪來確保對(duì)他汀的良好依從性（表）。

表 依據(jù)ACC/AHA指南，應(yīng)啟動(dòng)他汀治療的糖尿病患者

3.2 思考2：糖尿病患者降脂治療是否需要設(shè)立目標(biāo)值？

是否取消LDL-C目標(biāo)值是目前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。ACC/ AHA指南中解釋了取消降脂治療目標(biāo)值的原因：（1）專家組未能找到支持使用特定LDL-C目標(biāo)值的RCT證據(jù)；（2）尚不清楚LDL-C降得更低能夠使ASCVD進(jìn)一步降低多少；（3）為達(dá)到特定LDL-C目標(biāo)需要多種藥物，這可能引起不良反應(yīng)。但是，綜合其他專家意見、指南推薦、循證證據(jù)和臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為，現(xiàn)階段還是有必要保留LDL-C目標(biāo)值。一方面，從實(shí)際的臨床操作角度考慮，醫(yī)生需要明確的LDL-C目標(biāo)值指導(dǎo)臨床決策；另一方面，從目前臨床研究來看，我們認(rèn)為糖尿病患者LDL-C降至100mg/dl（2.6mmol/L）以下是有據(jù)可依的。CARDS和ASCOT-DM研究中阿托伐他汀治療使得糖尿病患者LDL-C降低至80mg/dl（2.07mmol/L）和83mg/dl（2.15mmol/L），分別顯著降低死亡或事件風(fēng)險(xiǎn)37%和23%。基于CARDS研究，國內(nèi)外其他各大指南都推薦了明確的LDL-C目標(biāo)值。2013年中國糖尿病防治指南也建議：有明確心血管疾病（CVD）患者的LDL-C目標(biāo)值為＜1.8mmol/L；沒有CVD、但年齡超過40歲并有一個(gè)或多個(gè)CVD危險(xiǎn)因素者，LDL-C目標(biāo)值是＜2.6mmol/L。

圖2 阿托伐他汀擁有豐富的糖尿病人群證據(jù)

3.3 思考3：糖尿病患者他汀治療強(qiáng)度的選擇？

CARDS證實(shí)10mg阿托伐他汀可使無冠心病史的2型糖尿病（T2DM）患者顯著獲益，成為國內(nèi)外指南相關(guān)推薦的參考。但CARDS啟動(dòng)距今已有15年，與15年前相比，他汀治療的積極程度和強(qiáng)度都大大提高。糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化病變更為嚴(yán)重，更需要積極干預(yù)。更高強(qiáng)度他汀（如阿托伐他汀20～80mg）的安全性也已得到廣泛證實(shí)。因此，在ACC/AHA指南中，對(duì)年齡40～75歲、LDL-C 70～189mg/dl且無臨床ASCVD的糖尿病患者推薦中等強(qiáng)度他汀治療（如阿托伐他汀10～20mg），其中10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)≥7.5%的患者甚至可考慮高強(qiáng)度他汀治療。

3.4 思考4：如何為糖尿病患者選擇合適的他汀?

切實(shí)的療效、臨床獲益證據(jù)以及良好的安全性是藥物選擇必頻考慮的三個(gè)方面。

3.4.1 療效 阿托伐他汀是各大指南推薦的強(qiáng)效他汀。GRACE研究證實(shí)，阿托伐他汀20mg可以使82%的患者達(dá)到100mg/dl的降脂目標(biāo)。

3.4.2 證據(jù) 阿托伐他汀具有豐富的糖尿病人群循證證據(jù)（圖2）。CARDS是目前唯一專門針對(duì)糖尿病患者的他汀臨床終點(diǎn)研究。其他多項(xiàng)亞組研究也證實(shí)，阿托伐他汀顯著降低糖尿病合并高血壓（ASCOT-DM）、糖尿病合并冠心病（GRACE-DM，TNT-DM）、糖尿病合并急性冠脈綜合征（PROVE-IT-DM）、糖尿病合并卒中（SPARCL-DM）等患者的臨床終點(diǎn)事件。

3.4.3 安全性 CARDS研究中阿托伐他汀和安慰劑組的肌肉不良事件、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異。分別對(duì)44項(xiàng)和49項(xiàng)阿托伐他汀相關(guān)研究薈萃分析顯示：10～80mg阿托伐他汀肌肉安全性良好，肌肉癥狀無劑量相關(guān)性，無橫紋肌溶解發(fā)生。阿托伐他汀很少經(jīng)腎臟代謝，美國腎臟基金會(huì)指南推薦，慢性腎功能不全患者使用阿托伐他汀無需調(diào)整劑量。CARDS研究亞組分析進(jìn)一步證實(shí)，阿托伐他汀一定程度改善患者估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR），對(duì)蛋白尿的發(fā)生或恢復(fù)無不良影響。

4 小結(jié)

ACC/AHA指南為臨床ASCVD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的他汀治療提供了重要參考。盡管存在爭(zhēng)議，但是糖尿病患者應(yīng)積極他汀治療、降低ASCVD發(fā)生，這一點(diǎn)毋庸置疑。關(guān)于降脂的目標(biāo)值，我們尊重指南的推薦，也保留我們自己的觀點(diǎn)：需要為糖尿病患者的降脂治療設(shè)立目標(biāo)，并給予合適強(qiáng)度的他汀治療。單純糖尿病患者應(yīng)給予中等強(qiáng)度他汀治療（如阿托伐他汀10～20mg），糖尿病合并ASCVD的患者應(yīng)給予高強(qiáng)度的他汀治療（如阿托伐他汀40～80mg）。

（本文轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2014年8月14日第40卷30期總第1415期C12版）

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