影響rtPA靜脈溶栓治療腦梗死療效的因素分析

邱彩霞 湯海燕 王莊

影響rtPA靜脈溶栓治療腦梗死療效的因素分析

邱彩霞 湯海燕 王莊

目的 探討影響重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）靜脈溶栓治療急性腦梗死臨床療效的相關因素。方法26例接受rtPA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，溶栓后24h復查頭顱CT，觀察有無顱內出血情況，并記錄年齡、性別、低密度脂蛋白（LDL）水平等數據。溶栓后90d時以改良Rankin量表（mRS）評分作為評價療效的指標，mRS評分≤2分的患者納入預后良好組，mRS評分＞2分的納入預后不良組，并對影響因素進行logistic回歸分析。結果26例患者中3例（11．5%）示溶栓后出血轉化，均為非癥狀性顱內出血。預后良好組患者11例（42．3%），預后不良組15例（57．7%），經logistic回歸分析顯示，LDL水平為預后不良的獨立危險因素。結論LDL水平越高的急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓的效果越差。

靜脈溶栓 腦梗死 重組組織型纖溶酶原激活劑 預后

急性腦梗死近年來發病率逐年升高，具有高致殘率和致死率的特點。在時間窗內行重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）溶栓治療是目前唯一被證實可減少急性腦梗死患者致殘率的治療方法，但年齡、神經功能缺損的嚴重程度等許多因素均可影響溶栓療效，所以并非所有具有溶栓適應證的患者均能從溶栓治療中獲益。此外，由于受到適應證及溶栓時間窗的限制，行溶栓治療的患者比例較低。我國的急性腦梗死患者中僅1.6%接受了rtPA溶栓治療，而這一比例在歐美國家可達到8.0%～10.0%[1]。溶栓治療不能在臨床上廣泛開展的原因一定程度上是醫生對患者溶栓后獲益缺乏正確評估。因為和其他所有藥物一樣，rtPA也存在不良反應，其中最嚴重的是癥狀性顱內出血（sICH），嚴重的甚至可造成患者死亡。本文旨在評估影響溶栓治療患者預后的相關因素，以期為臨床進一步開展rtPA靜脈溶栓治療提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2012-05—2013-05在我院神經內科住院接受rtPA靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者，納入標準：（1）年齡18～80歲；（2）發病時間＜4.5h；（3）根據臨床表現及頭顱CT檢查診斷為急性腦梗死；（4）無其他溶栓治療禁忌證；（5）基本信息、實驗室數據、影像學資料完整；（6）患者或家屬知情同意。排除標準：（1）既往或近期出血病史：既往有顱內出血病史，包括可疑蛛網膜下腔出血，近3個月內有顱腦創傷史，近3周內有胃腸或泌尿系統出血，近2周內進行過大的外科手術，近1周內有不可壓迫部位的動脈穿刺；（2）近3個月內有腦梗死或心肌梗死病史，但陳舊性的小腔隙性梗死未遺留神經功能體征者除外；（3）嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病患者；（4）體格檢查發現有活動性出血或創傷（如骨折）的證據；（5）已口服抗凝藥，且INR＞1.5，48h內接受過肝素治療（凝血活酶時間超出正常值范圍）；（6）血小板計數＜100×109/L；（7）血糖或血壓異常：血糖＜2.7mmol/L，收縮壓（SBP）＞180mmHg或舒張壓（DBP）＞110mmHg；（8）妊娠；（9）患者不合作。2012-05—2013-05我院神經內科共收治32例溶栓患者，符合納入標準的共26例，其中男20例，女6例；年齡46～80歲，平均（66.4±9.5）歲。

1.2 方法 靜脈溶栓治療均選用德國勃林格-英格翰公司生產的rtPA，規格為50mg/支或20mg/支，患者使用劑量按0.9mg/kg計算，總量不超過90mg，其中10%靜脈推注，余下90%靜脈微泵注射持續1h以上。

1.3 觀察指標 包括年齡、性別、既往史（如高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、心房顫動等病史）、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）基礎評分、入院時血糖、發病至溶栓時間、SBP、DBP、糖化血紅蛋白（HbA1c）、LDL水平以及溶栓后90d的改良Rankin量表（mRS）評分。

1.4 療效及出血轉化評定 以溶栓后90d時mRS評分作為療效指標，mRS評分≤2分為預后良好，mRS評分＞2分為預后不良。溶栓后24h復查頭顱CT，觀察出血轉化情況。頭顱CT顯示繼發性顱內出血，同時伴有臨床癥狀惡化，NIHSS評分增加≥4分者，定義為sICH。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸法，以mRS作因變量，以影響預后的因素作自變量，將所有變量作單因素分析。將單因素分析中P＜0.05者設為自變量，mRS作為因變量，進行逐步logistic回歸。

2 結果

溶栓前患者NIHSS評分均值為（13.5±6.5）分，發病至給藥的平均時間（2.4±0.6）h。溶栓后90d mRS評分≤2分的患者11例（42.3%），歸為預后良好組；mRS評分＞2分者15例（57.7%），歸為預后不良組。出血轉化3例（11.5%），均為非sICH。死亡患者2例（7.7%），均在發病后2周內繼發肺部感染死亡。單因素分析提示性別、LDL水平2個因素為影響患者預后的因素（均P＜0.05），見表1。logistic回歸分析發現，性別因素影響無統計學意義（P=0.458）。LDL水平越高，預后不良的風險越大

表1 溶栓后90d患者預后的單因素分析

3 討論

rtPA靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死的重要手段之一。但是僅部分在溶栓時間窗內接受rtPA靜脈溶栓治療的患者能實現血管再通，其中約50.0%的患者能有較好的預后（生活能夠自理，mRS評分≤2分）[2]。多項研究[3-5]發現，包括年齡、入院時基礎血糖、發病至用藥耗時及基礎NIHSS評分等因素均可影響患者預后，但現今對此尚無定論。本研究中，單因素分析顯示性別、LDL水平與患者溶栓后90d預后有關，但經logistic回歸分析后顯示，性別無統計學差異，而LDL水平越高患者預后不良的風險越大。此外，在本研究中有3例（11.5%）患者出現了出血轉化，但均表現為病灶內及周圍片狀出血，未出現大的血腫，該比例低于目前國內相關研究的報道[6-7]，考慮與本研究中患者年齡相對較輕及嚴格控制溶栓時間窗有關。另外，26例溶栓患者中的2例在溶栓后2周內因肺部感染死亡。這2例患者均為大面積腦梗死，溶栓后神經功能雖有所改善，但由于神經系統功能缺失明顯，長期臥床，最終并發肺部感染死亡。

有關性別對溶栓療效的影響尚無定論。有研究認為男性患者不管溶栓與否，其預后均優于女性患者[8]，其結果顯示男性患者溶栓后3個月獲得良好功能預后的比例大約是女性的3倍。但近期也有研究發現[9-10]，性別因素并不影響患者溶栓后3個月的功能預后。本研究中，單因素分析顯示兩組的性別構成有統計學差異，但logistic回歸分析則提示性別的影響無統計學差異。因此，關于性別對溶栓療效的影響仍需進一步研究。

眾所周知，LDL是致動脈粥樣硬化發生、發展的重要因素之一。LDL能夠影響內皮細胞、白細胞、血小板功能，促進血栓形成[11]。但目前LDL水平與rtPA靜脈溶栓后患者預后之間的因果關系尚未得到證實，國內也尚無相關研究。本研究結果顯示LDL水平越高的急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓后90d功能預后越差。筆者認為，LDL可能通過以下機制影響溶栓效果：LDL被氧化后形成氧化型LDL（ox-LDL），后者能引起NO釋放減少[12]，從而引起血管收縮，減少梗死區域血供；另一方面ox-LDL誘導血小板聚集、黏附，釋放5-羥色胺等[12]，進一步引起血管的收縮和血栓形成，從而削弱溶栓治療的效果。他汀類藥物作為一種降脂類藥物已被廣泛應用于心腦血管疾病的治療和預防中，但關于rtPA靜脈溶栓患者是否需要中斷他汀類藥物治療卻一度成為爭論的焦點。最近研究發現，他汀類藥物能通過抑制ox-LDL誘導的組織因子的表達從而發揮抗血栓的作用，既往有他汀類藥物服用史的腦梗死患者，靜脈溶栓后3個月的功能預后優于無服藥史的患者[13]。結合本研究結果，筆者認為LDL水平能夠協助評價溶栓的效果。進一步推測，對于接受靜脈溶栓的急性腦梗死患者非但不應中斷他汀類藥物治療，反而應該更加強化他汀類藥物治療。在本研究中，患者依據LDL水平的高低，均在發病初期就已接受不同劑量的他汀類藥物治療。

有研究顯示年齡越大的患者溶栓效果越差[3]，發生sICH的風險越大[14]，尤其是年齡＞80歲的患者，這些患者大都存在較多的基礎疾病，長期臥床，神經系統功能缺失嚴重，極易發生深靜脈血栓、肺部感染等并發癥。雖然也有研究認為，在＜4.5h的溶栓時間窗內，年齡＞80歲的患者也能獲益[6]。但這項研究同時也提示高齡患者大面積腦梗死的比例顯著增加，雖然得到及時溶栓，但病死率仍顯著高于年輕患者。此外，美國心臟協會和美國卒中協會（AHA/ASA）急性缺血性卒中的早期治療指南也建議[15]，年齡＞80歲的患者溶栓需要更加嚴格的時間窗。因此，本研究中未納入年齡＞80歲的患者，對于這些患者的溶栓情況有待更深入的臨床研究。

除上述討論的幾個因素外，國內外很多研究均提示[9，16-17]，發病至用藥耗時越長、基礎血糖越高的腦梗死患者一般溶栓后預后越差。本研究樣本量較少，且合并糖尿病患者少，因此未能得到一致結果。此外，雖然有研究報道MRI在選擇溶栓患者方面優于CT[18]，但頭顱MRI檢查的耗時將推遲用藥時間，故并不一定能夠增加患者獲益。基于此種考慮，本研究中仍通過頭顱CT結果選擇溶栓患者。

綜上所述，LDL是影響急性腦梗死患者rtPA靜脈溶栓效果的重要因素，可幫助臨床醫生判斷患者預后。他汀類藥物治療很有可能具有通過影響LDL水平起到協助rtPA再通血管的作用。當然，本研究也存在一定局限性，樣本量偏小且不是前瞻性的雙盲試驗，可能存在統計學效能不足，同時缺乏其他影像學資料支持。因此，需要進行更大樣本的前瞻性研究來探討影響急性腦梗死患者溶栓預后的因素，從而提高臨床上溶栓治療的安全性和有效性。

[1]Wang Y,Liao X,Zhao X,et al．China National Stroke Registry Investigators．Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry(CNSR)[J]．Stroke,2011,42 (6):1658-1664．

[2]Rha J H,Saver J L．The impact of recanalization on ischemic stroke outcome:a Meta-analysis[J]．Stroke,2007,38(3):967-973．

[3]Bruno A,Switzer J A．Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients:the DRAGON score[J]．Neurology, 2012,79(5):486-487．

[4]Kent D M,Selker H P,Ruthazer R,et al．The stroke-thrombolytic predictive instrument:a predictive instrument for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke[J]．Stroke,2006,37(12): 2957-2962．

[5]Kent D M,Selker H P,Ruthazer R,et al．Can multivariable risk-benefit profiling be used to select treatment-favorable patients for thrombolysis in stroke in the 3-to 6-hour time window[J]？Stroke, 2006,37(12):2963-2969．

[6]鄭天衡,郝俊杰,高建,等．高齡腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓的有效性和安全性[J]．中華老年心腦血管病雜志,2012,14 (11):1182-1185．

[7] 朱仁洋,樓敏,徐敏,等．穿支動脈區孤立性梗死靜脈溶栓治療研究[J]．中華急診醫學雜志,2012,21(2):193-197．

[8]Elkind M S,Prabhakaran S,Pittman J,et al．Sex as a predictor of outcomes in patients treated with thrombolysis for acute stroke[J]．Neurology,2007,68(11):842-848．

[9]宋葉平,李焰生．影響阿替普酶靜脈溶栓早期療效的因素分析[J]．中華內科雜志,2012,51(10):781-783．

[10]Lorenzano S,Ahmed N,Falcou A,et al．Does sex influence the response to intravenous thrombolysis in ischemic stroke？:answers from safe implementation of treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Register[J]．Stroke,2013,44(12): 3401-3406．

[11]許貽白,王賢軍,諸金水,等．氧化低密度脂蛋白和一氧化氮的相互作用及其在缺血性腦卒中發病的作用[J]．中華神經科雜志,1999,32(1): 40-42．[12]Siegel-Axel D,Daub K,Seizer P,et al．Platelet lipoprotein interplay:trigger of foam cell formation and driver of atherosclerosis [J]．Cardiovasc Res,2008,78(1):8-17．

[13]Scheitz J F,Seiffge D J,Tütüncü S,et al．Dose-related effects of statins on symptomatic intracerebral hemorrhage and outcome after thrombolysis for ischemic stroke[J]．Stroke,2014,45 (2):509-514．

[14]Menon B K,Saver J L,Prabhakaran S,et al．Risk score for intracranial hemorrhage in patients with acute ischemic stroke treated with intravenous tissue-type plasminogen activator[J]．Stroke,2012,43(9):2293-2299．

[15]Jauch E C,Saver J L,Adams H P Jr,et al．Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/AmericanStrokeAssociation[J]．Stroke,2013,44(3):870-947．

[16]Desilles J P,Meseguer E,Labreuche J,et al．Diabetes mellitus, admission glucose,and outcomes after stroke thrombolysis:a registry and systematic review[J]．Stroke,2013,44(7):1915-1923．

[17]Suh S W,Shin B S,Ma H,et al．Glucose and NADPH oxidase drive neuronal superoxide formation in stroke[J]．Ann Neurol,2008,64 (6):654-663．

Risk factors influencing efficiency of intravenous thrombolysis with rtPA in cerebral infracts

ObjectiveTo investigate the factors influencing the efficiency of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rtPA)in acute cerebral infract．MethodsTwenty six patients with acute cerebral infract were treated by intravenous thrombolysis with rtPA,the intracranial hemorrhage was observed by brain CT 24 h after thrombolysis therapy．Clinical data including age,gender,and the level of low density lipoprotein(LDL)was recorded．The modified Rankin scale(mRS) score at d 90 was used to measure the outcome:patients with mRS score 0～2 were classified as favorable outcome,those with mRS score＞2 as adverse outcome．The influencing factors related to outcome were assessed by logistic regression analysis．ResultsIntracranial hemorrhage occurred in 3 cases(11．5%),all of which were not symptomatic．Eleven patients(42．3%)had favorable outcome,while other 15(57．7%)had adverse outcome．The results of logistic regression analysis showed that high level of LDL was an independent predictor of adverse outcome．ConclusionThe acute cerebral infract patients with high level of LDL are more likely to have adverse outcome after intravenous thrombolysis with rtPA．

Intravenous thrombolysis Cerebral infractRecombinant tissue plasminogen activatorPrognosis

2014-04-14）

（本文編輯：胥昀）

313000 湖州市中心醫院神經內科