尼妥珠單抗聯合調強放療及化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察

張琛 楊璐 饒創宙 盛方軍 王洵 鄭傳城

尼妥珠單抗聯合調強放療及化療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察

張琛 楊璐 饒創宙 盛方軍 王洵 鄭傳城

放療是鼻咽癌的主要治療手段，放化療聯合治療局部晚期鼻咽癌，可將5年總生存率提高6%，無事件生存率提高10%[1-3]。但是復發和遠處轉移問題仍然存在。近年來特異性強，不良反應輕微的靶向藥物逐漸應用于臨床，尼妥珠單抗（泰欣生）是我國批準的第一個以表皮因子受體為靶點的人源化單克隆抗體藥物，也是世界上第3個用于治療實體瘤的單克隆抗體。已有研究提示尼妥珠單抗可以提高局部晚期鼻咽癌對放療的敏感性，提高有效率及降低復發轉移率，安全有效[4]。本研究對尼妥珠單抗聯合誘導及同步放化療做研究，為其在鼻咽癌治療中的價值提供進一步的依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009-01—2010-01間接受尼妥珠單抗治療的鼻咽癌患者共28例，其中3例治療前已有遠處轉移予以剔除，1例在治療后1年死于第二原發癌亦剔除。剩余24例經病理分析均為WHOⅢ型，其中男15例，女9例，年齡14～73歲，中位年齡43.1歲。臨床分期按2002年的NICC分期Ⅲ期10例，Ⅳa期8例，Ⅳb期6例。均為初治患者，無遠處轉移，PS評分0～2分，無放化療禁忌證；預計生存時間＞6個月，均簽署知情同意書。接受了2個周期誘導化療，按計劃完成放療，并使用尼妥珠單抗增敏治療至少6周，隨訪完整。

1.2 治療方法 患者接受2周期的TP方案（多西他賽75mg/m2d1+奈達鉑25mg/m2d1～d3）誘導化療。休息2周后開始尼妥珠單抗聯合同期放化療。所有患者均制定個體化IMRT，處方劑量：鼻咽原發灶劑量為70～72Gy，頸部轉移淋巴結為60～68Gy，高危區為60～64Gy，預防照射區為54～60Gy，共31～33次，1次/d，5d/周，共6～7周。同步化療采用奈達鉑30mg/m2每周1次，根據患者的耐受性共接受5～6次同期化療。

放療前1周開始尼妥珠單抗（商品名：泰欣生，規格：50mg/支，百泰生物藥業有限公司生產）100mg靜脈滴注。放療期間每周一放療前靜脈滴注，結束后1h左右放療。其中10例患者尼妥珠單抗每次200mg劑量，共用6～8次。

1.3 療效及不良反應評價 治療前均行增強MRI掃描，治療期間每周進行體檢，血化驗和鼻咽鏡檢查，記錄急性放射反應和腫瘤消退情況。治療結束時及治療后3個月復查MRI，纖維鼻咽鏡。近期療效用REIST實體瘤客觀療效評價標準，分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR）,病灶穩定（SD）,疾病進展（PD）。不良反應用美國國立癌癥中心-常見毒性標準（NCI-CTC3.0版）評價。

1.4 統計學處理 采用SPSS15.0統計軟件，生存期及局控時間從放療開始計算，用K-P法計算生存率。

2 結果

2.1 治療完成情況 所有患者均順利完成放射治療。24例患者均接受2個周期的誘導化療，全部完成至少6次的（600mg）的尼妥珠單抗靶向藥物同步放療增敏，有18例患者完成了8次靶向增敏。有16例患者完成了6次同期化療，4例患者因不良反應完成了5次同期化療，無一例因不良反應延遲放療時間。

2.2 近期療效 24例患者放療結束時有效率達100%，原發灶CR率91.7%（22/24）頸部陽性淋巴結CR率87.5%（21/24）。放療結束后3個月時原發灶CR率達100%（24/24），頸部淋巴結CR率∶95.8%（23/24）。1例頸部淋巴結影像學殘留的患者在放療結束后3個月行淋巴結穿刺未找到腫瘤細胞。隨訪4年未出現該淋巴結區域的局部復發。

2.2 生存情況 所有患者隨訪時間為48～60個月，中位時間52個月。采用門診隨訪及電話隨訪，隨訪率達100%。隨訪均超過4年，全組1年局控率100%，無遠處轉移生存率95.8%。1例T2N3M0患者在治療后11個月時出現后腹膜淋巴結及骨多發轉移，經過6個療程TP方案后存活至今。全組2年局控率達100%，無遠處轉移生存率87.5%，總生存率為100%。1例T3N3M0患者在治療結束18個月時出現縱隔內淋巴結轉移，經縱隔放療及全身化療后目前病情穩定。死亡的T4N3M0患者治療結束后20個月發現肝轉移，患者放棄進一步治療于第33個月去世。4年局控率95.8%，無遠處轉移生存率87.5%，總生存率為95.8%。唯一1例鼻咽局部復發患者的腫瘤距離視神經較近，治療時由于患者要求盡量保護患側視力，而對該區域的病灶進行了一定劑量的妥協，這是導致治療30個月后該處復發的直接因素，復發局部進行伽馬刀放療后目前病情穩定（患側視力下降僅存光感），截至隨訪期仍存活。

2.3 主要不良反應 見表1。

表1 主要不良反應（例）

由表1可見，最嚴重的不良反應是口腔黏膜炎，但是大部分是Ⅱ～Ⅲ級，Ⅲ級及以上口腔黏膜炎占41.6%。僅1例患者需要鼻飼管營養支持。到治療結束1個月后拔出。無一例出現痤瘡樣皮疹。放射性皮炎大部分從放療第4周以后開始出現，54.1%的患者是小片狀的干性脫屑，到放療結束時小成片狀滲出，伴皺褶處硬幣大小濕性脫皮，無局部水腫及出血癥狀。2度骨髓抑制發生率為37.5%，3度骨髓抑制發生率為8.3%，無一例出現4度骨髓抑制。75%患者為1～2度消化道不適反應。16.7%患者出現一過性肝功能輕度異常，護肝降酶治療后均迅速恢復正常。所有患者治療期間均有不同程度的體重減輕，大部分患者體重在治療2個月后減輕＜10%，治療結束后均能在半年內逐步恢復。

3 討論

放療是鼻咽癌的首選治療方案，但在初診時70%的患者為局部晚期鼻咽，單純放療5年生存率僅20%～40%。放療的發展，使鼻咽癌的5年局部控制率提高6%、無瘤生存率提高12.4%，總生存率提高6%～15%[5]。而放化療聯合治療又使5年生存率提高6%，無事件生存率提高10%[1-3]。多西紫杉醇具有G2/M期細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡和促進腫瘤細胞再氧合的獨特放射增敏機制，多項研究均證實TPF方案誘導化療聯合同期放化療治療局部晚期頭頸部腫瘤優于FP方案，近期療效明顯提高[6]。本研究將TPF改為TP兩藥聯合，去掉了有明顯骨髓抑制及口腔黏膜炎不良反應的氟尿嘧啶藥物。用奈達鉑替代了順鉑，其消化道反應及腎毒性輕，無需水化。與多西他賽組成誘導化療方案。其2度骨髓抑制發生率為37.5%，3度骨髓抑制發生率為8%，Ⅲ級及以上口腔黏膜炎占41.6%。僅1例患者需要鼻飼管營養支持。24例患者均完成2程誘導化療。而且原發灶CR率達100%，頸部淋巴結CR率95.8%。與上海報道的原發灶CR率92.4%和頸部淋巴結90.2%[7]，廣東中山報道的CR率100%[8]接近。

Lee等[9]將NPC9901和NPC9902的研究合并分析，結果顯示同期放化療加輔助化療提高了總有效率，局部區域控制率和疾病特異性生存率，但并未提高總生存率和降低遠處轉移率。這一研究結果出來后，學者們對T4和N3的鼻咽癌患者又開始尋求新的增效途徑。

EGFR在鼻咽癌中的高表達陽性率為68%～89%[10]，與腫瘤的增殖，轉移和對放療的抗拒相關。EGFR表達與鼻咽癌生存有關，是影響患者生存的獨立預后因素。尼妥珠單抗[11-12]是在計算機模型輔助下將鼠源性egf/r3（IgG2）的互補決定區（CDR）嵌合到人抗體骨架蛋白相應區域所獲得的一種人源化單克隆抗體（IgG1，亞型），可競爭性抑制內源性配體與EGFR的結合，阻斷EGFR介導的下游信號傳導通路和細胞學效應，從而抑制細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞浸潤和轉移。與愛必妥相比，人源化程度達95%，與EGFR中等親和力能保證抗體在體內達最佳分布，腫瘤攝取高，而正常組織低，最大程度的減低了皮膚、胃腸道黏膜的不良反應。Bonner等[13]在2006年進行的一個Ⅲ期臨床試驗報道：放療聯合西妥西單抗與單放比較治療晚期頭頸部鱗癌的5年總生存提高了9%，生存期延長近20個月，顯著降低患者5年死亡風險達27%，且不加重放射性口腔黏膜炎。依從性較高。國內多中心Ⅱ期臨床研究提示尼妥珠單抗聯合顯著提高鼻咽癌的療效[4]。國內張星霖等[14]報道尼妥珠單抗聯合放療較單純放療的完全緩解率為50%、30%，有效率為93%、76.7%。本文在放化療同時加入尼妥珠單抗，鼻咽部放療劑量均在70～72Gy，轉移淋巴結在60～68Gy，除1例提示在頸部淋巴轉移腫瘤體積超過250cm3，在治療后3個月殘留最大直徑約2.5cm外，其余患者病灶均達到CR，該殘留淋巴結隨后穿刺并未找到癌細胞。提示尼妥珠單抗的確可減少不良反應，可以促進腫瘤退縮，在某種程度上降低了放療劑量。唯一1例鼻咽局部復發的原因是病灶靶區劑量進行了妥協導致的。需要在今后的治療過程中與患者再做更好的溝通，在最佳的治療效果和生活質量間取得平衡。

盡管如此，復發和遠處轉移仍是晚期鼻咽癌主要失敗原因，有研究報道尼妥珠單抗作用于表達陽性細胞有G0/G1期阻滯效應和不提依賴細胞毒（CDC）效應[15]，EGFR表達強度越大，化療增敏作用越強，因而尼妥珠單抗的靶向治療與多西紫杉醇，鉑類同期化療增敏以及調強適形放療等多種因素可以起到協同增效的作用。國內已有多家單位進行了尼妥珠單抗聯合放化療的研究。唐武兵等[16]對123例局部晚期患者進行隨機對照研究：1年局控率及無遠處轉移率分別為100%、97.4%、94.1%、85.3%。治療后1年總評價為97.4%、79.4%，差異有統計學意義（P＜0.05）。本組2年局控率達100%，無遠處轉移生存率87.5%，總生存率為100%。4年局控率達95.8%，無遠處轉移生存率87.5%，總生存率為95.8%。以上數據也支持我們進一步擴大樣本量做長期隨訪研究。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合調強放療TP誘導及奈達鉑同期化療治療局部晚期鼻咽癌，完全緩解率、近期有效率及無遠處轉移率均較高，雖然有放射性口腔黏膜炎反應，骨髓抑制有增加，但是均可耐受。如何在當今精確放療及同步放化療時代進一步提高晚期鼻咽癌的總生存率，值得更進一步研究。同時由于尼妥珠單抗價格昂貴，最好能找到尼妥珠單抗的療效預測因子，進行個體化治療，從而減輕腫瘤患者的經濟負擔。另外還有必要進行Ⅲ期臨床實驗比較誘導化療后尼妥珠單抗聯合放療與放化療之間的差異，尋找更輕的不良反應而療效相當的最佳綜合治療方案。

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2014-03-11）

（本文編輯：田云鵬）

315020 寧波市第二醫院放療科