產超廣譜β-內酰胺酶細菌尿路感染危險因素及耐藥性分析

謝一瀲 褚金國 錢國清 李國祥

產超廣譜β-內酰胺酶細菌尿路感染危險因素及耐藥性分析

謝一瀲 褚金國 錢國清 李國祥

目的 分析尿路感染患者感染產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌的危險因素及藥敏試驗結果，以指導臨床治療。方法 采用病例對照研究，收集2012-07—2013-12尿培養為產ESBLs的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的尿路感染患者64例，并選擇同期ESBLs陰性的尿路感染患者96例作為對照，采用單因素分析及logistic多因素回歸分析其危險因素，并使用K-B紙片擴散法測定培養菌株的耐藥性。結果 單因素分析發現，男性、尿路梗阻、尿路置管、最近1年內發作3次以上尿路感染、最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素為尿路感染產ESBLs細菌的主要危險因素（均P＜0．05）。多因素分析發現，尿路梗阻（OR=4．789，95%CI=2．110～10．866，P＜0．01）、最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素（OR=10．726，95%CI=3．042～37．821，P＜0．01）為獨立危險因素。產ESBLs細菌僅對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星保持較低耐藥率。結論 根據危險因素早期識別感染產ESBLs細菌的高危人群，有利于盡早選用合適的抗生素，提高治療有效率。

尿路感染 超廣譜β-內酰胺酶 危險因素 耐藥性

腸桿菌科細菌是尿路感染的主要病原菌，近年來，腸桿菌科產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）細菌的比例在逐漸增加。ESBLs由細菌質粒介導，能水解青霉素類、頭孢菌素類和單環酰胺類抗菌藥物酰胺環上的酰胺鍵，同時該類細菌還可能攜帶其他類型的抗生素耐藥基因，從而對抗生素產生耐藥性[1]。耐藥菌比例的增多為臨床治療上帶來了許多難點，因此本文回顧性分析了我院2012-07—2013-12尿路感染患者的細菌培養及藥敏試驗結果，探討產ESBLs細菌的危險因素，以指導臨床治療。

1 對象和方法

1.1 對象 收集尿培養為產ESBLs的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的尿路感染患者共64例（剔除重復標本）作為陽性組，其中男18例，女46例，年齡18～89歲，平均（60.41±14.42）歲；并選擇同期ESBLs陰性的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌尿路感染患者96例作為對照組，其中男12例，女84例，年齡26～89歲，平均（60.67±16.58）歲；兩組患者年齡比較無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗 所有菌株均由法國生物梅里埃公司的Vitek-32型微生物分析儀進行鑒定，質控菌株為大腸埃希菌 ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603，購自衛生部臨床檢驗中心。藥敏試驗采用K-B紙片擴散法，M-H瓊脂和藥敏紙片均為英國Oxoid公司產品，判定結果參照美國臨床和實驗室標準化協會（CLSI）標準。

1.3 統計學處理 采用SPSS 21.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic回歸分析。

2 結果

2.1 患者尿路感染產ESBLs細菌的危險因素分析 男性、尿路結石或其他原因所致的尿路梗阻、尿路置管、最近1年內發作3次以上尿路感染、最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素為患者尿路感染產ESBLs細菌的主要危險因素（均P＜0.05），見表1。

2.2 患者尿路感染產ESBLs細菌的多因素分析 將單因素分析中具有統計學意義的5個變量，即男性、尿路結石或其他原因所致的尿路梗阻、尿路置管、最近1年內發作3次以上尿路感染、最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素再進行logistic回歸分析，發現尿路梗阻（OR=4.789，95%CI=2.110～10.866，P＜0.01）、最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素（OR=10.726，95%CI= 3.042～37.821，P＜0.01）為患者尿路感染產ESBLs細菌的獨立危險因素，見表2。

表1 患者尿路感染產ESBLs細菌的危險因素分析[例（%）]

2.3 藥敏結果分析 產ESBLs菌株僅對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星保持較低耐藥率，對大部分抗菌藥物均有較高耐藥率，與對照組患者分離的ESBLs陰性菌株相比，均有統計學差異（均P＜0.05），見表3。

表2 尿路感染產ESBLs細菌危險因素的多因素分析

3 討論

近年來隨著廣譜抗生素的大量應用，細菌耐藥的情況越來越嚴重，尿路感染患者的標本中檢出產ESBLs腸桿菌科細菌的比例也越來越高。ESBLs對多種抗生素耐藥，包括三代頭孢菌素、青霉素、單環類、喹諾酮類等，在治療上需選用碳青霉烯類、含酶抑制劑的復合制劑類抗生素，因此，識別患者是否為產ESBLs細菌攜帶的高危人群對指導治療方案選擇有重要意義。

本研究中單因素分析表明，男性、尿路結石或其他原因所致的尿路梗阻、尿路置管、最近1年內發作3次以上尿路感染、最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素均為產ESBLs細菌的高危因素，其中大部分因素均為復雜性尿路感染患者所具備，與文獻報道基本一致[2]。復雜性尿路感染的患者常合并多種抗生素的反復使用，致使耐藥質粒在藥物選擇性壓力下通過各種形式在細菌間傳遞，導致耐藥性的傳遞，從而引起耐藥菌株產生[3]，而高齡、合并糖尿病、高血壓等基礎疾病與產ESBLs細菌尿路感染無明顯相關性。logistic回歸分析表明，尿路結石或其他原因所致的尿路梗阻和最近3個月內用過β-內酰胺類抗生素為產ESBLs細菌感染的獨立危險因素，提示β-內酰胺類抗生素的過度使用會誘導產ESBLs的產生，尤其是三代頭孢菌素，已有多研究證實三代頭孢菌素的廣泛應用會誘導產ESBLs菌株的產生及流行，限制其使用對降低產ESBLs菌株的產生有重要意義[4-5]。尿路梗阻為本研究另一獨立危險因素，尿路梗阻的患者正常的尿路屏障可能容易受到破壞，致病菌容易侵入、定植且難以清除，易為產ESBLs細菌滋生創造條件。因此，對于有上述易感因素，尤其是存在尿路狹窄和曾經使用過β-內酰胺類抗生素的患者，需高度懷疑為產ESBLs的細菌感染。

表3 產ESBLs菌對常見抗菌藥物的耐藥率[株（%）]

從表3的藥敏結果分析，產ESBLs菌對碳青霉烯類抗生素及阿米卡星的耐藥率最低，其次是含酶抑制劑類抗生素，對其他頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、慶大霉素等抗生素的耐藥率均較高，尤其是一代和三代頭孢菌素，耐藥率接近100.00%，尿路感染經常使用的喹諾酮類耐藥率也接近80.00%，產ESBLs菌株與ESBLs陰性菌株相比，多數耐藥率具有統計學差異，提示產ESBLs細菌耐藥情況十分嚴重，與我國細菌耐藥監測一致[6]。因此對具有高危因素，高度懷疑為產ESBLs細菌感染的尿路感染患者，需首選碳青霉烯類及含酶抑制劑的復合制劑抗生素，阿米卡星雖耐藥率低但因不良反應大，單用效果不佳且易耐藥，一般不作為首選，也可選用頭霉素類，但具體需參考藥敏結果。對于頭孢吡肟，根據CLSI 2006年的標準指出[7]，產ESBLs菌株即使體外表現對第三、四代頭孢菌素類敏感，也應視為對其耐藥，不應用于臨床。但國內有研究發現，頭孢吡肟對產ESBLs大腸埃希菌所致泌尿道感染的臨床療效與其藥敏一致，可用于治療體外藥敏敏感的產ESBLs細菌感染病例，原因可能與不同酶型的ESBLs對頭孢菌素的水解能力不同有關，目前在國外ESBLs以TEM或SHV型酶多見，而國內則以CTX-M型酶報道為多，CTX-M型酶水解頭孢吡肟的活性較差，但尚需更大樣本的臨床研究[8]。國外還有研究報道[9]，磷霉素治療產ESBLs大腸埃希菌引起的尿路感染，有效率達93.80%，但還有待于進一步研究，為臨床應用提供更多的證據。

總之，臨床醫師需掌握尿路感染產ESBLs細菌的高危因素，早期識別高危人群，以便盡早選用合適的抗生素，提高治療有效率。

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Risk factors and drug resistance of extended-spectrum β-lactamase positive bacteria isolated from patients with urinary tract infection

Objective To investigate the risk factors and drug resistance of extended-spectrum β-lactamase positivite bacteria(ESBLs)isolated from patients with urinary tract infection．Methods The clinical data of 64 patients with urinary tract infections caused by ESBLs-producingcoli andfrom July 2012 to Dec 2013 in our hospital were analyzed．Ninety six patients with urinary tract infections caused by ESBLs-negativecoli andadmitted in the same period were enrolled as controls．K-B method was used to detect drug resistance to antibiotics．U-nivariate analysis and multivariate logistic regression were used for statistical analysis．Results Univariate analysis revealed that five factors associated with the infection caused by ESBLs-producing bacteria were male gender,urinary tract obstruction,urinary catheter,more than three urinary tract infection episodes in the preceding year,use of β-lactam antibiotics in the preceding 3 months(all P＜0．05)．Multivariate logistic regression analysis identified urinary tract obstruction(OR=4．789,95%CI=2．110～10．866) and use of β-lactam antibiotics in the preceding 3 months(OR=10．726,95%CI=3．042～37．821)were independent risk factors．ESBLs-producing strains were only sensitive to imipenem,meropenem,cefoperazone/sulbactam,piperacillin/tazobactam and amikacin．Conclusion We should identify the high-risk patients for infection with ESBLs-producing bacteria and choose the appropriate antibiotics to improve therapeutic efficacy．

Urinary tract infections ESBLs Risk factor Drug resistance

2014-08-22）

（本文編輯：胥昀）

315000 寧波市第一醫院感染科

謝一瀲，E-mail：suger842003@163.com