浙江省金華地區系統性紅斑狼瘡患者一級親屬抗核抗體譜檢測及意義

王穎芳 杜紅衛 吳紅華 華麗 馬大慶 謝素紅 鄭昭璟

浙江省金華地區系統性紅斑狼瘡患者一級親屬抗核抗體譜檢測及意義

王穎芳 杜紅衛 吳紅華 華麗 馬大慶 謝素紅 鄭昭璟

目的 了解金華地區系統性紅斑狼瘡（SLE）患者一級親屬抗核抗體譜的分布及意義。 方法 收集SLE患者一級親屬162例以及80例健康體檢者，分別檢測自身抗核抗體譜、相關免疫學指標情況，并進行統計。 結果 162例SLE患者一級親屬中，確診為SLE 6例，3例為先證者母親，2例為先證者姐妹，1例為先證者子女,其患病率為3．7%，同時確診干燥綜合征（SS）2例、混合型結締組織?。∕CTD）1例。剔除以上9例患者，其余153例“健康”一級親屬中ANA陽性15例（9．8%），抗Ro52陽性8例（5．2%），抗核小體陽性3例（2．0%），抗SSA陽性6例（3．9%），抗nRNP陽性9例（5．9%），抗心磷脂抗體IgG陽性11例（7．2%），抗心磷脂抗體IgM陽性3例（2．0%），抗ds-DNA陽性12例（7．8%）；IgG升高10例（6．5%），IgM升高12例（7．8%），IgA升高3例（2．0%）；補體C3下降9例（5．9%），補體C4下降6例（3．9%）。與健康對照組相比，SLE患者一級親屬中ANA、抗心磷脂抗體IgG、抗ds-DNA陽性率與健康對照組比較明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0．05），其余抗體及免疫球蛋白、補體的差異均無統計學意義（均P＞0．05）。 結論 與正常人群相比，金華地區SLE患者一級親屬的ANA、抗心磷脂抗體IgG及抗ds-DNA陽性率明顯升高，為狼瘡的高危人群，需加強其篩查及隨診。

系統性紅斑狼瘡 一級親屬 自身抗體譜

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種較為常見的可累及多系統的自身免疫性疾病，好發于年輕女性，可侵犯全身各個臟器，嚴重時危及患者生命，目前尚無根治性治療措施?，F已明確，遺傳背景在SLE的發病中起重要作用，SLE具有明顯的家族聚集現象，SLE患者一級親屬是SLE的好發人群。出現各種抗核抗體是SLE患者最重要的血清學特征，超過95%的SLE患者血清抗核抗體陽性。Arbuckle等[1]研究發現，SLE患者在發病前數年，體內已存在不同種類的抗核抗體，而在SLE發病前抗核抗體的種類、數量逐漸增多。筆者通過檢測金華地區SLE患者一級親屬的抗核抗體譜及其他免疫相關指標，以了解以上指標在金華地區SLE患者一級親屬中的分布情況并評估其意義，為金華地區SLE的預防提供方向，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2009-08—2012-12在金華市中心醫院風濕免疫科門診及住院的SLE患者88例，均來自浙江省金華城區及周邊郊縣。所有患者均符合美國風濕病學會1997年修訂的SLE分類標準[2]，所使用的臨床及實驗室資料以患者初診時的資料為準，并且選擇初診醫院均為本院的患者。一級親屬包括：SLE先證者的父母、兄弟姐妹、子女，排除暴露于環境（長期室外工作紫外線照射）、藥物因素（有肼苯達嗪、普魯卡因酰胺、異煙肼、甲基多巴、奎尼丁、米諾四環素用藥史）及吸煙的一級親屬，共收集SLE患者一級親屬162例，其中先證者父母69例，子女55例，同胞兄弟姐妹38例；男59例，女103例；年齡4～68歲，平均（28.2±10.2）歲。選取性別、年齡與一級親屬組匹配的本院健康職工、大學生（來自金華職業技術學院及溫州醫學院）及職工子女80例作為健康對照組，排除免疫或免疫相關性疾病病史及家族史。本研究所有參與者均已知情同意。

1.2 方法 收集SLE患者一級親屬以及健康對照組的一般資料，即性別、年齡、職業、既往健康狀態、既往用藥情況、吸煙史及與先證者的關系等，檢測抗核抗體譜及其他免疫學指標。抗核抗體譜項目包括：ANA及抗Ro52、抗PM-Scl、抗著絲點抗體、抗PCNA、抗核小體、抗組蛋白抗體、抗AMA-M2、抗核糖體P蛋白、抗SSA、抗SSB、抗Jo-1、抗nRNP、抗Sm、抗Scl-70、抗ds-DNA、抗心磷脂抗體等，同時檢測免疫球蛋白G、A、M及補體C3、C4等。比較不同SLE患者一級親屬（父母、同胞、子女）間抗核抗體譜等指標的分布，以及SLE患者一級親屬組與健康對照組間的抗核抗體譜等分布情況。

1.3 主要實驗試劑及儀器 抗核抗體譜檢測使用歐蒙試劑盒、間接免疫熒光法；免疫球蛋白、補體檢測使用德靈儀器、免疫散射比濁法。所有入選的一級親屬及健康對照組的實驗室檢查項目均由本院檢驗科同1位副主任醫師完成。

1.4 統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件，計量資料以表示，SLE患者一級親屬組與健康對照組抗核抗體譜等陽性率的比較采用χ2檢驗，當頻數＜5時采用四格表資料的Fisher確切概率法。

2 結果

2.1 SLE患者一級親屬中結締組織病患病情況 162例SLE患者一級親屬中，確診為SLE 6例，其中3例為先證者母親，2例為先證者姐妹，1例為先證者女兒，金華地區SLE患者一級親屬SLE患病率為3.7%。除SLE外，確診為干燥綜合征（SS）2例（均為先證者母親），確診為混合型結締組織病（MCTD）1例（先證者姐姐）。

2.2 SLE患者一級親屬免疫學指標檢測結果 剔除一級親屬中已確診的6例SLE、2例SS以及1例MCTD患者，153例SLE患者“健康”一級親屬的風濕相關抗體檢測結果顯示，ANA陽性15例（9.8%），其中ANA滴度1∶100 9例，1∶160 3例，1∶320 3例，其核型顆粒型6例，均質型4例，斑點型3例，核膜型2例。其他抗體陽性情況：抗Ro52陽性8例（5.2%），抗核小體陽性3例（2.0%），抗SSA陽性6例（3.9%），抗nRNP陽性9例（5.9%），抗心磷脂抗體IgG陽性11例（7.2%），抗心磷脂抗體IgM陽性3例（2.0%），抗ds-DNA陽性12例（7.8%）。免疫球蛋白及補體檢測結果顯示，IgG升高10例（6.5%），IgM升高12例（7.8%），IgA升高3例（2.0%）；補體C3下降9例（5.9%），補體C4下降6例（3.9%）。

2.3 SLE患者一級親屬組與健康對照組免疫學檢測結果的比較 與健康對照組相比，SLE患者“健康”一級親屬中ANA、抗核小體、抗SSA、抗nRNP、抗心磷脂抗體IgG、抗心磷脂抗體IgM、抗ds-DNA的陽性率及高免疫球蛋白、低補體血癥的發生率較高。其中ANA、抗心磷脂抗體IgG、抗ds-DNA與健康對照組比較差異均有統計學意義，而其他抗體及免疫球蛋白、補體與健康對照組比較差異均無統計學意義，詳見表1。

表1 SLE患者一級親屬組與健康對照組免疫學指標檢測結果比較[例（%）]

3 討論

SLE好發于青年女性，尤其是20～40歲的育齡期婦女，男女之比為1∶3～1∶8，部分高達1∶10，幼兒及老年人亦可患病，但性別差異不明顯。目前世界SLE患病率為17/ 10萬～48/10萬[3]。SLE作為一種抗原誘導下的T細胞依賴性自身免疫疾病，以多種自身抗體的產生亢進為特征。雖然具體的病因及發病機制尚不明確，但同卵雙生子和患者親屬的高共患率（29%～57%，10%～12%），以及多種基因與SLE的相關性均說明遺傳易感性是發病的主要因素[4-5]，SLE的家族聚集現象已得到公認。目前，針對SLE患者親屬這一高危人群的免疫指標分布情況的研究較少，國外有學者進行初步SLE家系調查，結果顯示各種自身抗體如抗核抗體、抗心磷脂抗體等陽性率升高[6]，血沉、免疫球蛋白升高，低補體血癥也不少見。一些更細致深入的基礎研究顯示，“健康”的SLE患者一級親屬與患者一樣存在雌激素羥基化作用的增強，雌激素樣物質產生增多，雌激素/雄激素比例升高，從而促進體液免疫的亢進[7]。

本研究收集了金華城區及周邊郊縣88例SLE患者的一級親屬共162例，在檢測其一級親屬自身抗體譜及其他免疫相關指標分布情況的過程中，確診為SLE的一級親屬6例。有文獻報道SLE最常見的共患關系是手足（45%），其次是父母與子女（31%），最后是二、三級親屬（24%）[8]。本研究確診的6例SLE中包括3例先證者母親，2例先證者姐妹，1例先證者女兒，已根據其病情輕重選擇激素和（或）免疫抑制劑治療。本研究發現，金華地區SLE先證者一級親屬的SLE患病率為3.7%，該數據與既往相關報道相比略高。有報道顯示，SLE患者的所有一級親屬中約3%患病[9]，說明金華地區SLE先證者一級親屬的SLE患病率可能較一般水平略高。同時，在162例一級親屬中確診SS 2例、MCTD 1例，提示SLE患者一級親屬中其他結締組織病的發生率可能高于正常人，相關結論還需更科學、更大樣本的調查加以證實。

剔除一級親屬中已確診的6例SLE、2例SS以及1例MCTD患者，金華地區153例“健康”的SLE一級親屬免疫學檢測結果中，ANA陽性率較高（間接免疫熒光法，1∶100為陽性），共15例（9.8%），其中50歲以上6例（男2例，女4例）；ANA滴度1∶100 9例，1∶160 3例，1∶320 3例，其核型顆粒型6例，均質型4例，斑點型3例，核膜型2例。ANA是SLE中最常見的自身抗體，據國外資料統計，SLE患者中ANA的陽性率為90%～96%，而SLE血親的陽性率為10%～12%[10]，其中一級親屬的ANA陽性率未見報道。因正常老年人的ANA陽性率本身較高（低滴度），故青年及兒童陽性者更值得關注。與健康對照組相比，金華地區SLE先證者“健康”一級親屬的ANA、抗ds-DNA及抗心磷脂抗體IgG陽性率明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）?？筪s-DNA對SLE的診斷有特異性，其他疾病少見。在SLE患者中的陽性率為30%～70%，并與狼瘡性腎炎及疾病活動關系密切[11-12]。只有Arbuckle等[1]報道過在診斷SLE前發現抗ds-DNA陽性，這對預示SLE的發生意義重大。本研究發現，12例抗ds-DNA陽性的一級親屬中，有2例ANA、抗Ro52、抗SSA同時陽性，但無其他異常，無法確診任何結締組織病。正常人中抗ds-DNA是陰性的，因此，其發生SLE的概率較其他親屬升高，需要嚴密隨訪?？剐牧字贵w是一種以血小板和內皮細胞膜上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，其免疫學分型有IgG、IgM和IgA 3類，其中高水平的IgG型對原發性抗磷脂綜合征（APS）的診斷最具有特異性。有報道認為，SLE患者出現抗心磷脂抗體陽性更易發生高血壓、神經系統癥狀和腎炎[13]?？剐牧字贵w在SLE中的陽性率為10%～40%[14]，主要是IgG和IgM型，血栓形成、習慣性流產和血小板減少主要與IgG型的抗體相關，其滴度越高，越易發生并發癥。目前，SLE患者一級親屬的抗心磷脂抗體陽性率筆者在文獻檢索中未發現相關報道，本研究發現在153例SLE患者一級親屬中，抗心磷脂抗體IgG陽性11例、抗心磷脂抗體IgM陽性3例，其陽性率分別為7.2%、2.0%，其中抗心磷脂抗體IgG陽性率與健康對照組相比明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），提示金華地區SLE患者一級親屬中抗心磷脂抗體IgG陽性率較健康人群高，需要加強對SLE患者一級親屬抗心磷脂抗體篩查。

另外，SLE先證者“健康”一級親屬中抗核小體、抗SSA、抗nRNP、抗心磷脂抗體IgG陽性及高免疫球蛋白、低補體血癥的發生率雖然較高，與健康對照組比較無統計學差異（P＞0.05）。

綜上所述，與正常人群相比，金華地區SLE患者一級親屬的ANA、抗心磷脂抗體IgG及抗ds-DNA陽性率高。金華地區SLE患者一級親屬的SLE患病率（3.7%）可能較其他地區略高，與普通人群相比為高危人群，對該類人群應定期進行自身抗體譜及其他相關風濕抗體、免疫指標的篩查，加強隨診，以早期發現疾病、盡早干預。

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Antinuclear antibodies levels in first-degree relatives of patients with systemic lupus erythematosus

Objective To investigate the distribution of antinuclear antibodies level in first-degree relatives(FDR)of patients with systemic lupus erythematosus(SLE)．Methods Serum levels of antinuclear antibody and other autoantibodies were measured in 162 first-degree relatives of SLE patients and 80 healthy subjects in Jinhua region． Results Prevalence rate of SLE in first-degree relatives was 3．7%(6/162)．Among remaining 152 non-SLE first-degree relatives,antinuclear antibody (ANA),anti-Ro52 antibody,anti-nucleosome,anti-Ro/SSA antibody,anti-nRNP antibody,anticardiolipin antibody(ACA)-IgG, ACA-IgM and anti-ds-DNA antibody were positive in 15 cases(9．8%),8 cases(5．2%),3 cases(2．0%),6 cases(3．9%),9 cases(5．9%),11 cases(7．2%),3 cases(2．0%),12 cases(7．8%),respectively．Higher positive rate of ANA,(ACA)-IgG and anti-ds-DNA antibody were found in FDR of SLE patients than healthy control group(P＜0．05)．Conclusion The first-degree relatives of SLE patients have higher positive rate of ANA,(ACA)-IgG and anti-ds-DNA antibody,indicating high risk of SLE for FDRs．

Systemic lupus erythematosus First-degree Relatives Antinuclear antibodies

2014-08-26）

（本文編輯：嚴瑋雯）

（本文由浙江省醫學會風濕病學分會推薦）

金華市科技研究計劃項目（2009-3-020）

321000 金華市中心醫院風濕免疫科（王穎芳、杜紅衛、吳紅華、華麗），保健科（謝素紅），檢驗科（鄭昭璟）；金華市文榮醫院腎臟風濕科（馬大慶）

王穎芳，E-mail：1427198357@qq.com