多囊卵巢綜合征患者臨床表型與家族史的相關性研究

邵洋 黃建霞 張治芬

多囊卵巢綜合征患者臨床表型與家族史的相關性研究

邵洋 黃建霞 張治芬

目的 探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者不同臨床表型與家族史的相關性，研究遺傳因素在PCOS發病中的作用。方法選取2010—2011年于本院就診的PCOS患者146例，根據體重指數（BMI）將患者分為肥胖型PCOS（BMI＞25kg/m2）60例和非肥胖型PCOS（BMI＜25kg/m2）86例。記錄所有患者的年齡、身高、體重、月經史、多毛及痤瘡情況，測定空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平；采用家系調查表收集患者家族史，并加以對照研究。結果兩組患者年齡、多毛、痤瘡情況均無統計學差異（均P＞0．05）。肥胖型PCOS患者胰島素抵抗（IR）發生率高于非肥胖型患者（P＜0．01）。有家族肥胖史的患者更易發生肥胖型PCOS，而亞組分析提示父系肥胖會導致患者肥胖型PCOS患病風險增加（P＜0．05），母系肥胖對PCOS的臨床表型影響無統計學意義（P＞0．05）；兩組患者其余家族史方面比較均無統計學差異（均P＞0．05）。結論PCOS患者的臨床表型與代謝性疾病家族史具有一定相關性，有家族肥胖史的患者更易得肥胖型PCOS，且父系肥胖影響更大，提示和代謝相關的遺傳基因可能在PCOS家族遺傳中扮演重要角色。

多囊卵巢綜合征 家族史 表型

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的內分泌性疾病，育齡期女性發病率約為5%～8%[1]，其臨床特征是肥胖、多毛、月經失調、不孕等，病理生理特征是多囊卵巢、持續無排卵、高雄激素和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）以及伴隨的內分泌代謝紊亂。目前研究認為，遺傳因素在PCOS病因學方面起重要作用，已經明確家族史是PCOS患病最危險的因素，有PCOS家族史的人群其發病率明顯高于正常人群。本研究以146例PCOS患者為對象，比較肥胖型PCOS患者與非肥胖型患者在一般臨床表現及家族史方面的差異性，探討PCOS患者不同臨床表型（肥胖型、非肥胖型）與家族史的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2010—2011年于本院婦科門診就診的PCOS患者146例。年齡16～41歲，平均25.51歲。PCOS的診斷參照2003年ESHRE/ASRM鹿特丹會議發布的PCOS診斷標準：（1）排卵稀發、減少或無排卵；（2）臨床和（或）生化檢查有高雄激素血癥的表現；（3）經陰道超聲檢查，可見一側或雙側卵巢內直徑為2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積＞10ml。以上3項中符合2項，并排除以下疾病：（1）先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等可引起高雄激素血癥的其他疾病；（2）其他引起排卵障礙的疾病：高泌乳素血癥、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經或甲狀腺功能異常。患者納入標準：近3個月未服用避孕藥或其他影響性激素水平及糖脂代謝的藥物。本研究經本院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病史詢問及體格檢查 對確診患者進行詳細的病史詢問及體格檢查，包括詢問患者年齡、月經情況、身高、體重，并計算體重指數（BMI）。依據BMI將患者分為肥胖型PCOS（BMI＞25kg/m2）60例 和非肥胖型PCOS（BMI＜25kg/m2）86例。多毛按F-G評分表（F-G score）評分，＞7分為多毛。痤瘡按Rosenfield評分標準評分。

1.3 患者家族史資料收集 采用家系調查表記錄患者家族史。詢問患者父母有無肥胖、高血壓、糖尿病史、直系親屬有無月經紊亂史（月經周期＜21d或＞35d）、父親早禿史（在40歲之前患進行性脫發）及患者有無早產及低出生體重史。父母雙方患有高血壓、糖尿病等疾病的確認均以縣級以上醫院明確診斷并服藥治療為標準。另外肥胖家族史定義為：父親或母親BMI＞25kg/m2。低出生體重定義為出生時體重＜2 500g。

1.4 空腹血糖（FBG）及超敏胰島素（FINS）測定 FBG、FINS采用日立7170全自動生化分析儀及其配套試劑測定，FINS采用西門子ADVIA CENTAUR全自動化學免疫分析儀及其配套試劑測定，批間和批內變異系數均＜5%。采用HOMA-IR評估IR的程度[2]。HOMA-IR的切割點是根據年齡匹配的背景調查人群該指數的上25%位點確定，HOMA-IR≥2.69定為IR[3]。計算公式：

1.5 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。計數資料間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者年齡、多毛及痤瘡發生率間均無統計學差異（均P＞0.05），肥胖型患者IR發生率顯著高于非肥胖型患者（P＜0.01），見表1。

2.2 兩組患者家族史特征比較 有家族肥胖史的患者更易發生肥胖型PCOS，而亞組分析提示父系肥胖會導致肥胖型PCOS患病風險增加（P＜0.05），母系肥胖對PCOS的臨床表型影響不顯著（P＞0.05）。而在家族糖尿病史、高血壓史、直系親屬月經失調史、父親禿頂脫發史、患者早產及低出生體重史方面比較兩組間均無統計學差異（均P＞0.05），見表2。

3 討論

3.1 不同臨床表型患者肥胖家族史比較 PCOS患者的重要臨床表現之一是肥胖，肥胖在一定程度具有家族遺傳性，但目前的研究對于父系或母系肥胖分別在PCOS患者發病中所起作用尚不明確。Leibel等[4]對12～19歲的PCOS患者進行病例對照研究發現，PCOS患者父母中，父親比母親更易患有肥胖。但是Yildiz等[5]研究則發現，PCOS患者的母親更易患有腹型肥胖，父親則不然。目前PCOS與親屬肥胖的關系研究證據較少，一些觀察性隊列研究的結果亦不完全一致，但似乎傾向于認為PCOS與父系肥胖的關系更密切[6]，本研究也得出父系家族肥胖更易導致肥胖型PCOS，但是其遺傳學、病理生理學機制尚需進一步探討。

3.2 不同臨床表型患者糖尿病家族史比較 胰島素活性下降和分泌障礙是PCOS患者糖耐量受損的關鍵致病因素，是PCOS家族遺傳的重要部分。家系分析和實驗表明[7-8]，PCOS患者高雄激素血癥和高胰島素血癥是PCOS發病的獨立影響因素，可能由單基因甚至多基因異常決定。近年王穎[3]、Sir-Petermann等[6]及唐亭亭等[9]的研究結果均提示糖尿病家族史在PCOS的發病中起一定作用。

PCOS患者發生糖耐量受損和2型糖尿病的概率較普通人群明顯升高[10]，而IR是PCOS的另外一個重要特征，有學者提出IR是PCOS病理生理過程的核心機制[11]。Sir-Petermann等[6]研究表明糖尿病家族史對PCOS患者的BMI無明顯影響，這與本研究結果一致。另外Leibel等[4]研究表明，患者的一級親屬有糖尿病史者更容易發生2型糖尿病和IR。而本研究數據顯示PCOS患者IR發生率為46.58%，且肥胖型PCOS患者IR的發生率明顯高于非肥胖型患者，雖然糖尿病家族史對患者BMI無影響，但仍應重視糖尿病家族史與臨床IR之間的關系，因而臨床上對于有糖尿病家族史的PCOS患者應定期進行胰島功能監測，及早發現異常并及時治療，使代謝紊亂得到良好控制。

3.3 不同臨床表型患者母親月經失調、父親禿頂脫發史比較 母親月經不規律和父親早禿是PCOS患者的遺傳表型已由家系連鎖分析認定[12]。Carey等[13]對10個家系進行研究，其中女性以月經稀發、男性以早禿為臨床表型，發現患者的一級女性親屬受累率為52%，遠高于一般人群，故推測女性月經稀發和男性早禿可能是由影響雄激素產生和活性的同一基因引起，此基因在雄激素合成、代謝及PCOS發病機制中的不同作用造成了各自不同的臨床表型。通過對大樣本人群的研究，肯定了高雄激素特征可以遺傳，并推測有月經稀發及男性早禿家族史的子代更容易表現出有高雄激素特征。

雄激素過高可通過降低肝臟對胰島素的降解，減少外周組織對胰島素的結合與降解，降低胰島素介導的葡萄糖的轉運及糖原的合成，提高血清游離脂肪酸濃度等，導致外周組織對胰島素敏感性降低，加重IR。另一方面，高于生理濃度的胰島素在卵巢水平可促進雄激素的合成[14]。從而形成IR、高雄激素血癥之間的惡性循環。血清基礎胰島素水平升高、高雄激素血癥均可引起肥胖。因此可以認為，有月經稀發及男性早禿家族史的子代更容易表現出高雄激素血癥和肥胖。但本研究尚未得出上述結論，考慮可能與樣本量較小有關。另外，由于PCOS作為一種復雜疾病，可能是由兩對以上致病基因的遺傳信息累積所致，且PCOS的發病較多受環境因素的影響，使得其遺傳背景分析中摻入了許多混雜因素，臨床的不同表型可能是環境因素與多個致病基因的不同組合共同作用的結果。

3.4 不同臨床表型患者高血壓家族史比較 迄今為止的研究表明高血壓家族史對PCOS的發病有一定影響，且父系高血壓是致女兒患PCOS的獨立危險因素，母系高血壓在PCOS組與對照組間無顯著差異，研究認為可能存在某種單基因異常，使男性發生高血壓風險增高，對女性的影響則不如男性明顯，可能與雌激素的降壓作用有關。

Reaven[15]研究證實，IR是原發性高血壓發生、發展的始動和中心因素，而高雄激素血癥可加重PCOS患者已經存在的IR，反之亦然，兩者呈惡性循環。因此，PCOS患者年輕時就有明顯的高血壓傾向，妊娠高血壓發生率也顯著高于對照組。本研究結果雖然未顯示家族高血壓更易導致肥胖型PCOS的發生，但是因肥胖型PCOS患者IR發生率高，應警惕患者尤其是肥胖型患者年輕時就有發生高血壓的風險。本研究中僅發現個別患者患有高血壓，考慮可能入組患者年齡均較小，病程尚未進展到較嚴重的階段有關。

3.5 患者早產以及低出生體重對PCOS發病的影響 目前關于PCOS的發病和早產、低出生體重的關系說法不一，Bazaes等[16]研究認為PCOS的發病和低出生體重及隨后的“追趕性生長”有關。早產及低出生體重對PCOS的發病的影響及其機制目前尚不完全清楚，Lummaa[17]認為胎兒分化期營養及激素的改變將影響基因的表達，對胎兒的生理過程產生終身影響（見圖1）。也有學者從進化的角度解釋低出生體重的原因，認為胎兒能監測外環境的變化并調節自身生長與外環境相適應（節能反應），例如孕婦營養不良易致胎兒身材小，這種早期營養狀況的改變能影響不同組織細胞的數量及分布，并將胎兒成型期感知的信息傳遞下去影響新生細胞的基因表達，這種改變有利于胎兒在營養不良的情況下生存，但是在正常或營養過剩的情況下是有害的，易引起一些遠期疾病，例如出生時身材矮小的肥胖成人易發生糖耐量異常，患非胰島素依賴性糖尿病。有研究發現這些人胰島β細胞數量較正常人少，合成的胰島素量少，不能承受肥胖負擔。

圖1 早期營養狀況對成年后健康及生殖的影響機制

因追趕性生長的可能，低出生體重兒成人期發生肥胖或IR的概率增大，本研究中有早產史的患者在臨床表型上并未表現出肥胖發生率增高，考慮與樣本量小，或飲食、生活習慣不同有關。

綜上所述，本研究發現PCOS患者的臨床表型與代謝性疾病家族史具有一定相關性，具有家族肥胖病史的患者更易發生肥胖型PCOS，且父系肥胖影響更大，提示和代謝相關的遺傳基因可能在PCOS家族遺傳中扮演重要角色，因而有肥胖家族史的患者應及早控制體重，防止病情進一步加重。

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Association of family history with clinical phenotype in patients with polycystic ovary syndrome

Objective To investigate the association of family history with clinical phenotypes in patients with polycystic ovary syndrome(PCOS)．MethodsOne hundred and forty six patients with PCOS admitted in Hangzhou First People′s Hospital in 2010—2011 were enrolled in the study．Based on body mass index(BMI),patients were classified as obese group (n=60)and non-obese group(n=86)．The clinical data including height,body weight,hirsutism,acne,the serum fasting insulin (FINS),the serum fasting blood-glucose(FBG)and family history were documented and analyzed．ResultsThe prevalence of hirsutism and acne was high in PCOS patients,but there was no significantly difference between obese and non-obese groups(P＞0．05)．The prevalence of IR in obese patients was significantly higher than that in non-obese patients(P＜0．01)．Patients with family history of obesity were more likely to have obese PCOS (P＜0．05);further analysis showed that patients with family history of paternal obesity had an increased risk of PCOS(P＜0．05),but not for patients with a history of maternal obesity(P＞0．05)．ConclusionThe clinical phenotype is certainly associated with family history in patients with polycystic ovary syndrome．

Polycystic ovary syndrome Family history Phenotype

2012-11-06）

（本文編輯：胥昀）

浙江省科技計劃項目（2009C331141）；浙江省醫學衛生科學研究基金（2008A107）；浙江省計生委項目（JSW2012-A026）

310006 南京醫科大學附屬杭州市第一人民醫院婦產科

張治芬，E-mail:zhangzf@zju.edu.cn