氟氣氟化法在精細化學品合成中的應用

宋 芬 龔笑佳 楊偉領施險峰賴春波廖本仁

上海華誼集團技術研究院（上海 200241）

綜述

氟氣氟化法在精細化學品合成中的應用

宋 芬 龔笑佳 楊偉領施險峰賴春波廖本仁

上海華誼集團技術研究院（上海 200241）

氟氣氟化法是一種重要的氟化方法。重點介紹了近年來氟氣直接氟化法在一些有重要市場前景的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體及新能源材料等含氟精細化學品合成中的工業(yè)應用進展。

氟氣 選擇氟化 精細化學品 中間體

含氟化合物的諸多特性，使其已經(jīng)在材料、制藥、農(nóng)業(yè)以及電子化學品行業(yè)得到了大規(guī)模應用，并逐漸顯示出巨大的增長潛力。根據(jù)預測，在全球制藥業(yè)正處于快速增長時期的推動下，含氟化合物特別是含氟中間體的需求量也在膨脹，其發(fā)展前景令人矚目。預計今后若干年里，三分之一的新原料藥將建立在氟化學基礎之上。

目前工業(yè)上常用的含氟化合物的合成主要有以下幾種[1]：（1）Halex反應，該法是合成含氟精細化學品的最重要途徑之一，如以對氯硝基苯為原料合成對氟硝基苯，但由于氟離子的堿性較強，對某些易發(fā)生消除的原料不太適合。（2）Balz-Schiemann反應，該法可以將氟原子選擇引入到芳環(huán)化合物的指定位置。該法的主要缺點是廢水量大，環(huán)境污染嚴重。（3）HF氟化法，該法分為氣相氟化和液相氟化兩種。該法的主要優(yōu)點是原料來源豐富，后處理比較簡單，其主要缺點是氟化氫為劇毒和強腐蝕性物質，一方面需要特殊設備，設備投入高，另一方面存在操作安全隱患。（4）電化學氟化法，如三氟甲烷磺酸及一些全氟化合物的合成，典型的代表主要為Simons電化學氟化法；該法的主要缺點是選擇性差，收率低。（5）F2選擇氟化法，該法是以含氫化合物為原料一步直接合成含氟化合物，具有過程簡單等優(yōu)點，同時也存在氟氣毒性大、活性高、不易控制及需要特殊的設備等缺點，限制了其大規(guī)模工業(yè)應用，目前主要用于合成一些難以用普通方法進行制備的化合物，但作為一種過程簡單且合成成本相對較低的方式，具有很好的應用前景。

本文重點回顧了近幾年氟氣選擇氟化法在含氟精細化學品選擇合成中的應用。目前文獻報道的關于氟氣選擇氟化法的應用主要集中在以下幾類化合物的合成中。

1 合成氟代二羰基化合物

2-氟丙二酸二乙酯是一種重要的含氟中間體，主要用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。傳統(tǒng)的工業(yè)合成采用丙二酸二乙酯經(jīng)氯化、氟化氫三乙胺絡合物[2]氟化制得2-氟丙二酸二乙酯，收率約為84%。該法的主要缺點是反應相對比較復雜，導致合成成本偏高；Chambers等報道了一種以丙二酸二乙酯為原料，氟氣直接氟化制備2-氟丙二酸二乙酯的方法，收率約為78%。

當?shù)孜餅?-硝基丙二酸二乙酯或2-氯丙二酸二乙酯時，在相同反應條件下，氟化產(chǎn)物收率分別為76%和78%[3]。

2 合成氟代芳香族化合物

雙酚AF［2,2-雙-（4-羥苯基）六氟丙烷］主要用作氟橡膠硫化促進劑，用FF34硫化的氟橡膠永久變形性小，抗張強度高；也可用作醫(yī)藥中間體；還可以作為單體合成特殊的含氟聚酰亞胺、含氟聚酰胺等含氟聚合物，廣泛應用于微電子、光學等領域。目前雙酚AF的合成方法主要有兩種[4]：一是將無水六氟丙酮氣體和苯酚在不銹鋼高壓釜中，在無水HF或三氟甲基磺酸中反應制備；二是在大量HF存在下，六氟環(huán)氧丙烷在高壓反應釜中用“一鍋法”制備。該工藝主要存在原料無水六氟丙酮毒性大、反應條件苛刻且六氟丙酮和六氟環(huán)氧丙烷價格高等缺點。龍光斗等[4]報道了一種采用雙酚A為原料，低溫下氟氣選擇氟化合成雙酚AF的工藝，收率為95.4%，該法具有收率高、成本低等優(yōu)點。

Coe等[5]報道了以氟氯烴為溶劑，三氟甲磺酸為催化劑，氟氣選擇氟化氟苯合成多氟苯，其中氟苯轉化率可達93%，對二氟苯的選擇性為31%，鄰二氟苯的選擇性為7%。

Chambers等[6]報道了間五氟甲硫基硝基苯的合成。間五氟甲硫基硝基苯可作為液晶材料的中間體，該產(chǎn)品可采用二硫代硝基苯為原料經(jīng)氟氣氟化而得，收率良好，可達75%。

3 合成氟代雜環(huán)化合物

5-氟尿嘧啶是一種嘧啶類似物，主要用于治療腫瘤，此外也用作中間體合成醫(yī)藥及農(nóng)藥化合物。傳統(tǒng)的5-氟尿嘧啶合成方法中，首先是氟乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合制得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，然后再與甲基異脲縮合成環(huán)，經(jīng)脫溶、加水溶解、調酸、抽濾、加水打漿精制、烘干而得[7]，這條路線的主要缺點是反應步驟長、收率低，而且氟乙酸乙酯劇毒，工藝危險程度高。

新的合成方法以尿嘧啶為原料，5%F2/N2直接氟化合成5-氟尿嘧啶，收率可達78%[8]，工藝過程簡潔，該工藝國外已商業(yè)化。

氟代碳酸乙烯酯主要用作鋰離子電池電解液的重要添加劑，能抑制部分電解液的分解，形成一層性能優(yōu)良的SEI膜降低電池阻抗，明顯提高電池的比容量和循環(huán)穩(wěn)定性，此外可以作為醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法是原料碳酸乙烯酯經(jīng)氯氣或硫酰氯氯化，然后氟化鉀[9]或氟化氫三乙胺絡合物[10]氟化制得氟代碳酸乙烯酯，兩步總收率約50%～60%；Solvay等開發(fā)了一種以碳酸乙烯酯為原料，經(jīng)氮氣稀釋的氟氣選擇氟化合成氟代碳酸乙烯酯的工藝[11]，目前該工藝已在韓國產(chǎn)業(yè)化，該工藝原料廉價、過程簡單，具有很強的市場競爭力。

Chambers等報道了以氯氟烴為溶劑，氟氣直接氟化吡啶合成2-氟吡啶，吡啶轉化率為59%，2-氟吡啶收率為56%[12]。

4 合成氟代脂肪族化合物

旭硝子的Okazoe等[13-14]以部分氟化的酯為原料，用稀釋的氟氣將其氟化得到全氟化的酯，然后熱分解得到全氟酰氟，進而合成全氟丙基乙烯基醚等材料單體。

Kobayashi等[15]以甲磺酰氟為原料，全氟碳為溶劑，氟氣直接氟化制得收率為64%的三氟磺酰氟。

旭硝子的Mitsui等[16]報道了一種合成高純氟光氣的方法，當氟氣和一氧化碳摩爾比為1∶1、氟氣與氮氣的摩爾比為1∶1時，100kPa、185℃下氟光氣產(chǎn)率為98.8%；氟氣與氮氣的摩爾比為1∶1時，氟光氣收率為99.5%。

5 合成氟代試劑

NFSI（N-氟代雙苯磺酰胺）和Selectfluor｛1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸）鹽｝廣泛應用于醫(yī)藥的合成，用于引入氟原子[17-18]。它們都是采用氟氣選擇氟化的方法合成的[19]。

6 結論及展望

與其它氟化工藝相比，氟氣選擇氟化工藝具有過程簡單、能耗低、效率高、環(huán)境友好等優(yōu)點，已在含氟精細化學品的直接氟化中取得了較大進展，隨著對其氟化方法的進一步深入研究，其必然作為一種更為廣泛的氟化方法用于含氟精細化學品的合成。但也存在氟氣直接氟化過程反應放熱劇烈，不易放大等缺點。

“微反應器”作為一項新興的反應技術，與常規(guī)間歇反應器相比，本身由于微反應器換熱效率極高，即使反應突然釋放大量熱量，也可以被迅速導出，從而保證反應溫度的穩(wěn)定，在最大程度上減少發(fā)生安全事故和質量事故的可能性。而且，與間歇式單釜反應不同，微反應器采用連續(xù)流動反應，因此在反應器中停留的化學品量總是很少的，即使各種危險化學品或工藝條件操作失控，危害程度也非常有限。正因為其上述特點，關于氟氣在微反應器中的直接氟化工藝近年來被廣泛研究[20-21]。

目前，國內在氟氣直接氟化工藝方面的研究工作開展得比較少，建議有條件的單位投入研發(fā)力量進行該方面的技術開發(fā)工作，逐步縮短我國與歐美、日本等發(fā)達國家在氟化技術和含氟精細化學品方面的差距。

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Song Fen Gong Xiaojia Yang Weiling Shi Xianfeng Lai Chunbo Liao Benren

SongFenGongXiaojiaYangWeilingShiXianfengLaiChunboLiaoBenren

Fluorine gas fluorination is an important method for introducing fluorine atom to molecular. The paper reviews the application progress of fluorine gas direct fluorination in the synthesis of fluorine-containing fine chemicals that have good market prospects, including medicine intermediates, pesticide intermediates and new energy materials.

Fluorine gas; Selective fluorination; Fine chemicals; Intermediates

TQ213

2014年6月

宋 芬 男 1975年生 博士 主要從事含氟精細化學品的研發(fā)工作