核苷類藥物聯(lián)合中成藥治療乙型肝炎肝硬化研究進展

李福英，陳 然，黎芬芬，彭佩純，文 彬，鄧 鑫

(廣西中醫(yī)藥大學瑞康醫(yī)院，南寧530001)

目前西醫(yī)臨床對乙型肝炎(乙肝)肝硬化多采用保肝、抗病毒、抗纖維化等措施治療，核苷類藥物為其常用藥物，其在抗病毒治療中的安全性和有效性已獲得認同，但乙肝病毒(HBV)基因突變耐藥、療程較長、費用高等問題限制了其臨床應用。中藥以其費用低、不良反應小的特點逐漸用于乙肝肝硬化的治療。現就核苷類藥物與中藥聯(lián)合應用治療乙肝肝硬化的現狀作一綜述。

1 核苷類藥物及中藥治療乙肝肝硬化的作用特點

1.1 核苷類藥物 核苷類藥物主要通過抑制HBV復制延緩和逆轉肝纖維化發(fā)展，降低肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥發(fā)生率。其缺點為長期應用可導致HBV耐藥。第一代藥物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等，其靶向性差、藥物用量大且不良反應多;第二代藥物主要有阿德福韋酯和替諾福韋酯，其靶向性高，用量小，肝外濃度低、臟器不良反應較小［1］，目前應用較多。

1.2 中藥 中醫(yī)認為，乙肝肝硬化基本致病機理為濕熱、氣滯、血瘀、水停，其治療以行氣活血、疏肝健脾、清熱利濕、補益肝腎、溫陽健脾為主要原則。常以元胡、丹參、赤芍、莪術、當歸、青皮等藥物調氣和血，赤芍、當歸、桃仁、鱉甲、黃芪、蒲公英、大黃等軟堅散結、養(yǎng)血涼血、活血破血，治療早期肝硬化、肝纖維化有一定作用。有學者采用等疏肝健脾法之四逆散合四君子湯、活血化癖法如桃紅四物湯加減，或用當歸補血湯治療乙肝肝硬化臨床療效較好［2，3］。

2 核苷類藥物聯(lián)合中藥在乙肝肝硬化治療中的應用

2.1 拉米夫定聯(lián)合中藥 拉米夫定可抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，其非活性前體口服后在細胞內轉化為三磷酸化形式發(fā)揮抗病毒作用［4］。苦參堿能促進肝細胞的再生和修復，減輕炎癥反應，減少肝細胞凋亡，降低轉氨酶水平［5］。研究表明，拉米夫定聯(lián)合苦參堿可消退黃疸、降低ALT水平、減輕肝脾腫大、改善肝纖維化指標。另有研究顯示，拉米夫定聯(lián)合強肝膠囊(茵陳、白芍、黃芪、黃精、山楂、甘草、板藍根、丹參、黨參、生地、六神曲、當歸、郁金、澤瀉、山藥、秦艽組成，可活血化瘀，滋陰平肝，健脾益腎)能明顯抑制活動性肝硬化的炎癥及壞死。強肝飲(主要成分菟絲子、仙靈脾、楮實子、當歸、黨參、茵陳、白花蛇舌草、夏枯草、陳皮、生麥芽等)益氣養(yǎng)血、補腎強肝、化濕解毒，單藥治療活動性肝硬化，可使HBV DNA轉陰，轉氨酶降低，黃疸消退，血清白蛋白水平升高，改善和穩(wěn)定肝功能［6］。拉米夫定停藥后病情易反復，聯(lián)合應用強肝飲可減少不良反應發(fā)生率，提高用藥安全性［7］。岳宗柱等［8］研究發(fā)現，拉米夫定聯(lián)合大黃蟄蟲丸在改善肝硬化癥狀、促進黃疸消退、縮小使腫大的脾臟、降低ALT水平等方面有明顯效果。周振華等［9］認為益氣健脾、清熱利濕、活血散結的消脹方聯(lián)合拉米夫定有良好的臨床效果。

2.2 恩替卡韋聯(lián)合中藥 新一代核苷類藥物恩替卡韋具有強效抗HBV的作用，可抑制HBV聚合酶啟動、逆轉錄和DNA正鏈的合成［10］。恩替卡韋為脫氧鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制HBV復制從而改善肝功能，且耐藥性小，適合長期臨床用藥。張文才等［11］報道，益氣活血之健脾軟肝膠囊(主要成分茵陳蒿、丹參、紅花、鱉甲、三七、當歸、莪術、生曬參、黃精、延胡索、甲珠、薏苡仁、黃芪等)配合恩替卡韋可有效改善肝臟蛋白代謝，調節(jié)機體免疫。

2.3 替比夫定聯(lián)合中藥 替比夫定是左旋核苷類似物，作為慢性乙肝治療的一線藥物廣泛應用于臨床，但其對失代償期乙肝肝硬化的療效尚不明確。劉淑珍［12］采用復方鱉甲軟肝片(主要成分鱉甲、赤芍、三七、當歸、黨參、黃芪、冬蟲夏草，可改善肝細胞受損、阻斷肝纖維化)聯(lián)合替比夫定聯(lián)合治療乙肝肝硬化，治療后患者血清學肝纖維化指標改善明顯，癥狀持續(xù)改善。

2.4 阿德福韋酯聯(lián)合中藥 阿德福韋酯可明顯抑制HBV復制，是主要的核苷酸類抗病毒藥之一。但用藥后部分患者ALT水平仍不穩(wěn)定，可能與其肝內濃度相對較高、對肝臟有直接毒性有關。扶正化瘀膠囊(主要成分冬蟲夏草菌絲、桃仁、丹參、七葉膽等)具有良好的保護肝細胞和抗肝纖維化等作用，聯(lián)合阿德福韋酯有降低門脈壓力、抗肝纖維化、保護肝細胞的作用，且無明顯不良反應［13］。研究表明，肝郁脾虛、瘀血阻絡是活動性肝硬化的關鍵病機［14］，阿德福韋酯聯(lián)合疏肝理氣、健脾補虛、活血化瘀的軟肝湯治療后，肝功能得到改善，肝纖維化指標及HBV DNA表達明顯下降。肝三味顆粒(主要成分水飛薊、田基黃、垂盆草)可清熱解毒、利濕退黃、消腫散結，與阿德福韋酯膠囊聯(lián)合用于HBV復制活躍期患者，可使患者肝功能恢復，病情緩解［15］。朱伯揚等［16］發(fā)現主要成分為趕黃草的肝蘇膠囊具有改善肝細胞炎癥反應、防止肝細胞變性壞死、促進細胞修復再生的作用，聯(lián)合阿德福韋酯治療活動性肝硬化可協(xié)同改善肝功能，延緩肝纖維化，預后較好。郝明霞等［17］發(fā)現，肝康顆粒(主要成分黃芪、柴胡、川芎、丹參、赤芍、鱉甲、牡蠣、郁金、漢防己、靈芝)可益氣化瘀、軟堅散結，聯(lián)合阿德福韋酯治療HBV DNA陽性的乙肝肝硬化，可改善臨床癥狀，抑制HBV DNA復制，減輕肝纖維化。早期肝硬化的治療主要以疏肝健脾為主，加味逍遙散是疏肝健脾養(yǎng)血的經典方，楊建輝等［18］以其聯(lián)合阿德福韋酯治療早期肝硬化也獲得一定的效果。三甲軟肝膠囊(主要成分炙鱉甲、炙龜甲、炮山甲、三七、黃芪、雞內金、牽牛子)可活血化瘀、軟堅散結，同時兼顧祛邪扶正、益氣健脾、舒肝理氣，聯(lián)合阿德福韋酯可在最大程度減輕不良反應的基礎上抑制 HBV復制，延緩病情［19，20］。

此外，替諾福韋酯是一種核苷酸逆轉錄酶抑制劑，化學結構與阿德福韋酯相似，但抗病毒效果優(yōu)于阿德福韋酯，且腎毒性相對較小，可用于初治患者或一線藥物治療失敗的患者［21］。但該藥生物利用度低，用藥量比較大，價格昂貴，尚未得到廣泛應用，其與中藥的聯(lián)合治療尚有待研究。

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