肥胖對骨質(zhì)疏松癥分子水平影響的研究進展

李方方，李東陽，趙 紅

(中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽110001)

肥胖是由于脂肪攝入過多或機體代謝的改變導(dǎo)致體內(nèi)脂肪積聚過多的一種慢性代謝性疾病。骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化致使骨的脆性增加且易發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。流行病學(xué)調(diào)查和基礎(chǔ)研究表明，肥胖和骨質(zhì)疏松癥有一定聯(lián)系，兩者存在多種重要分子和細(xì)胞信號通路。如脂肪組織可以通過脂肪細(xì)胞因子和旁分泌兩種途徑作用于骨組織。以往研究顯示，肥胖與骨密度(BMD)呈正相關(guān)，可預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，降低骨折風(fēng)險［1］。但近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織過度增加并不能預(yù)防骨折的發(fā)生［2～4］。Hsu 等［3］研究顯示，體質(zhì)量固定的情況下，體脂含量與BMD呈負(fù)相關(guān);體脂含量高的個體發(fā)生BMD下降、骨質(zhì)疏松和骨折的概率上升。兩者關(guān)系錯綜復(fù)雜，本文結(jié)合文獻就肥胖對骨質(zhì)疏松癥分子水平的影響作一綜述。

1 脂肪細(xì)胞因子對骨組織的影響

1.1 瘦素 瘦素是脂肪組織分泌的細(xì)胞因子之一，是聯(lián)系脂肪組織和骨組織的重要紐帶，能通過外周的直接作用和中樞的間接作用抑制骨的生成［5］。瘦素在外周直接作用于成骨細(xì)胞，促進其增殖、分化，并抑制其凋亡。瘦素對骨形成的作用與成骨細(xì)胞的分化無關(guān)。瘦素基因缺陷和瘦素受體基因缺陷的小鼠成骨細(xì)胞數(shù)正常，說明瘦素可影響分化完全的成骨細(xì)胞，而不是其前體細(xì)胞［6］。Cornish 等［7］在原代培養(yǎng)的人軟骨細(xì)胞中應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測到瘦素受體mRNA的表達(dá)，表明瘦素可通過與其受體的特異性結(jié)合直接作用于成骨細(xì)胞來調(diào)節(jié)其合成代謝。

瘦素還可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接影響B(tài)MD。瘦素結(jié)合下丘腦神經(jīng)元上相應(yīng)的受體，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，釋放腎上腺素及去甲腎上腺素，后者作用于破骨細(xì)胞上的β2受體，通過核因子NF-κB受體活化因子(RANK)及其配體(RANKL)通路激活破骨細(xì)胞，降低BMD。瘦素還可作用于下丘腦弓狀核神經(jīng)元細(xì)胞，降低神經(jīng)肽Y mRNA的轉(zhuǎn)錄，通過成骨細(xì)胞上的神經(jīng)肽Y受體抑制成骨細(xì)胞分化，影響B(tài)MD［8］。

1.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的另一個重要細(xì)胞因子。目前普遍認(rèn)為，脂聯(lián)素通過骨保護素/NF-κB受體活化因子配體/核因子NF-κB受體活化因子系統(tǒng)(OPG/RANKL/RANK)影響骨代謝。Luo等［9］研究表明，脂聯(lián)素一方面通過 AdipoR1/JNK、AdipoR1/p38 MAPK途徑促進成骨細(xì)胞增殖和分化;另一方面通過AdipoR1/p38 MAPK途徑促進成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL，同時抑制OPG的表達(dá)［10］，從而經(jīng)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)促進破骨細(xì)胞的生成。臨床上對脂聯(lián)素與BMD的關(guān)系目前尚無一致結(jié)論。多數(shù)研究認(rèn)為，脂聯(lián)素與BMD呈負(fù)相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性脂聯(lián)素水平與BMD呈負(fù)相關(guān)［11］。Richards等［12］對1 735 例年齡 18～81歲的女性進行研究，結(jié)果顯示，脂聯(lián)素水平的升高伴隨全部部位BMD的降低，平均下降2.7%。提示脂聯(lián)素水平升高可能增加肥胖者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。

2 骨髓脂肪細(xì)胞對成骨細(xì)胞的旁分泌調(diào)節(jié)作用

骨髓內(nèi)包含骨髓基質(zhì)細(xì)胞(MSC)和造血干細(xì)胞。MSC可以分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞，甚至神經(jīng)元細(xì)胞和肌纖維細(xì)胞，其分化受多種因子調(diào)控。有研究表明，骨髓脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞可以相互轉(zhuǎn)換。在適當(dāng)培養(yǎng)條件下，單個脂肪細(xì)胞可以重新分化為成纖維樣細(xì)胞，然后轉(zhuǎn)型為成骨細(xì)胞或重新轉(zhuǎn)變?yōu)橹炯?xì)胞［13］，骨髓脂肪細(xì)胞的克隆系可以進行成骨轉(zhuǎn)化并在體內(nèi)形成骨質(zhì)。影響MSC向成骨或脂肪細(xì)胞分化的途徑有hh-BMPs途徑、核激素受體途徑、G蛋白偶聯(lián)受體途徑、有絲分裂原激活蛋白激酶信號通路途徑等。在骨髓中，類似棕色脂肪組織的骨髓脂肪細(xì)胞能給鄰近的成骨細(xì)胞提供能量。骨髓脂肪細(xì)胞還能通過旁分泌分泌一些因子，包括促進作用的胰島素樣生長因子(IGF-1)、瘦素，還有抑制作用的游離脂肪酸和炎性因子，作用于局部臨近成骨細(xì)胞。

脂肪組織還能分泌多種炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子等，對BMD有重要影響。Czerny等［14］研究發(fā)現(xiàn)，IL-6基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松的易感性密切相關(guān)。IL-1及IL-6通過作用于成骨細(xì)胞，促進前列腺素E2的產(chǎn)生，后者可激活細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，促進成骨細(xì)胞膜上RANKL的表達(dá)。成骨細(xì)胞膜上的RANKL可與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合，促進破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化及抑制破骨細(xì)胞凋亡，促進骨質(zhì)吸收。因此，炎癥因子等旁分泌因子也可能引起B(yǎng)MD變化，增加肥胖者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。

3 細(xì)胞因子和其他激素對于骨質(zhì)疏松的作用

3.1 IGF-1 肥胖者大多存在胰島素抵抗及高胰島素血癥，可刺激IGF的產(chǎn)生及抑制IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)的產(chǎn)生，引起游離 IGF-1水平升高。故IGF-1可能是肥胖與骨質(zhì)疏松的聯(lián)系因子之一，它通過激活、催化IGF-1結(jié)構(gòu)域上酪氨酸激酶活性，誘導(dǎo)有絲分裂和促進骨細(xì)胞分化［15］。IGF-1對骨組織的影響途徑有兩種:第一可以通過作用于成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞，促進成骨細(xì)胞分化和成熟;第二通過抑制骨保護素相關(guān)mRNA的表達(dá)，促進RANKL相關(guān)基因的表達(dá)，降低OPG/RANKL的比值，減弱破骨細(xì)胞的抑制作用，從而促進骨的重吸收。因此，IGF-1對BMD的影響取決于兩方面的平衡［16］。

3.2 胰源性激素 肥胖者體內(nèi)胰島β細(xì)胞分泌的胰島素、胰淀素及Preptin水平普遍升高。成骨細(xì)胞上有胰島素受體，受胰島素作用后，激活細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進成骨細(xì)胞增殖及骨化，抑制細(xì)胞凋亡。同時胰島素可以抑制IGFBP的合成，增加血清游離IGF-1水平，進而影響B(tài)MD［17］。

胰淀素是降鈣素家族的成員之一，可增加成骨細(xì)胞內(nèi)AMP，激活MAPK及蛋白激酶C，促進成骨細(xì)胞增殖。研究證實，胰淀素敲除的小鼠BMD下降［18］。Preptin是一種新的胰源性骨活性肽，是IGF-2的多肽片段。Preptin可激活成骨細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體和細(xì)胞內(nèi)p42/44-MAPK，促進成骨細(xì)胞增殖、分化及成熟，進而增加BMD。

3.3 胃饑餓素 胃饑餓素是由胃分泌的一種多肽類激素，是生長激素促泌素受體的內(nèi)源性配體，參與能量代謝，促進食物攝入，使體質(zhì)量增加［19］。有研究顯示，外周注射胃饑餓素能降低脂肪利用，長期于中樞注射該激素，可促進脂肪儲存的酶隨之增加［20］，抑制肥胖個體胃饑餓素釋放，促進體質(zhì)量減輕。另有研究顯示，合成的胃饑餓素激動劑直接刺激骨細(xì)胞生長，提示胃饑餓素參與成骨作用［21］。

除了上述因素參與肥胖對BMD的影響外，還有其他一些因素參與二者的關(guān)聯(lián)。如骨組織分泌的骨鈣素作用于胰腺、生殖腺和脂肪組織，可能通過wntβ-catenin信號通路調(diào)節(jié)自身的成骨細(xì)胞分化［22，23］;Farnesoid-X受體、TGR5信號通路、H+-ATP激酶等也可能對肥胖和骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)合治療有重要作用［24］。

綜上所述，我們認(rèn)為肥胖和骨質(zhì)疏松癥間的關(guān)系比較復(fù)雜。目前，臨床上可以在肥胖對骨質(zhì)疏松癥分子水平影響的諸多途徑上選擇一條或多條途徑聯(lián)合研制藥物進行科學(xué)治療;同時也可以通過對體內(nèi)脂肪儲存量的調(diào)控，進而調(diào)節(jié)一條或多條途徑，從而人為調(diào)節(jié)體內(nèi)BMD，為特殊群體(如絕經(jīng)后婦女)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥提供新的途徑。

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