高遷移率族蛋白B1在婦產科相關疾病中的研究進展

靳 榮，南壽山

(天津市第五中心醫院，天津300450)

高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種DNA結合蛋白，廣泛存在于真核細胞核內，通過活化細胞的主動分泌和壞死細胞的被動釋放進入細胞外。近年研究發現，細胞外的HMGB1與炎癥性疾病、免疫性疾病及腫瘤的分期、轉移等密切相關，在多種腫瘤和未成熟細胞內表達較豐富［1］，且HMGB1的高表達還與腫瘤的一些典型特征密切相關［2］。研究還發現，HMGB1與婦科腫瘤、子宮內膜異位癥及產科子癇前期、胎膜早破、流產等疾病有一定的相關性。本文結合文獻就HMGB1與婦產科相關疾病的關系作一綜述。

1 HMGB1與婦科疾病

1.1 HMGB1與婦科惡性腫瘤

1.1.1 HMGB1與宮頸癌 大量研究表明，HMGB1與宮頸癌的發生、發展及其臨床分期、淋巴轉移等密切相關。杜曉琴等［3］研究發現，HMGB1 mRNA在宮頸鱗狀細胞癌、癌旁組織中表達水平均高于正常宮頸組織，其表達與腫瘤分期、淋巴轉移明顯相關，而與腫瘤直徑、細胞分化程度無關;Fu等［4］研究證實，HMGB1在宮頸鱗癌組織中陽性表達，在發生浸潤及轉移的宮頸鱗癌組織中強陽性表達，故認為HMGB1與宮頸癌的發生有關，并認為HMGB1/RAGE通路在宮頸鱗狀細胞癌的轉移中發揮著重要作用;Sheng等［5］研究發現，宮頸癌細胞中HMGB1陽性表達;同時發現，HMGB1在復發性宮頸鱗狀細胞癌細胞中過度表達，且與血清中其他腫瘤標志物相比具有最高特異性及陽性似然比。因此認為，HMGB1可以作為評價宮頸鱗狀細胞癌患者病情轉歸和預后的特異性標志;該研究還認為，聯合檢測HMGB1、SCCA、CYFRA21-1可以進一步提高宮頸癌診斷的敏感性。故可以將HMGB1作為宮頸癌發生、復發及轉歸的腫瘤標記物應用于臨床。

1.1.2 HMGB1與卵巢癌 劉曉燕等［6］研究發現，HMGB1在卵巢癌的表達明顯高于良性卵巢腫瘤和正常卵巢組織，且與卵巢癌的臨床分期、分化程度及有無淋巴轉移密切相關;HMGB1在高轉移單克隆細胞亞系中高表達，在低轉移單克隆細胞亞系中低表達。故HMGB1的高表達可能對卵巢癌的惡性表型起正性調節作用。魏世平［7］研究表明，HMGB1的表達水平與卵巢癌的臨床分期、病理分期及淋巴轉移相關，而與組織類型無關。以上研究均證實，HMGB1的高表達與卵巢癌的發生、發展有關。

1.1.3 HMGB1與子宮內膜癌 有研究顯示，HMGB1在子宮內膜癌中表達明顯高于在正常增生期與分泌期子宮內膜中表達，且隨子宮內膜癌病理分期增高，HMGB1強陽性表達率增高［8］。因此認為，HMGB1與子宮內膜癌關系密切。同時有研究發現，HMGB1在子宮內膜癌中高表達及其在細胞中的分布對其功能產生重要影響。當HMGB1蛋白在細胞核高表達時能夠顯著刺激子宮內膜癌細胞HECCL1細胞生長，從而促進細胞增殖的作用。當HMGB1在細胞質中高表達時，與子宮內膜癌的生長、浸潤、轉移及細胞凋亡有更為密切的關系。因此認為，子宮內膜癌患者內膜細胞胞質中的HMGB1含量越高，腫瘤的惡性程度越高，其預后越差。有研究在檢測子宮內膜癌HMGB1基因時發現，絕經前較絕經后 HMGB1基因顯著增高［9］，因此認為HMGB1蛋白表達水平與子宮內膜組織的過度增生呈正相關。

1.2 HMGB1與子宮肌瘤 子宮肌瘤的確切發病原因尚不明確。因其好發于生育年齡，絕經后大多數子宮肌瘤不再繼續生長甚至萎縮，故認為子宮肌瘤的發生與體內激素水平相關，也有人認為子宮肌瘤的發生與遺傳、細胞增殖有關。謝日學等［10］研究發現，HMGB1及HMGB1 mRNA在子宮肌瘤中表達上調，因此認為HMGB1與子宮肌瘤的發生、發展密切相關;研究還發現，HMGB1陽性染色主要定位于細胞核，HMGB1可能通過核內作用促進子宮肌瘤細胞的增殖。以上研究均說明HMGB1不但與子宮肌瘤的發生有關，且可以通過促進肌瘤細胞的增殖來促使子宮肌瘤的發展。

1.3 HMGB1與與子宮內膜異位癥 子宮內膜異位癥是一種良性病變，但其具有惡性行為，近年來其發病率呈明顯上升趨勢。其病因至今未明確，故無有效措施來預防該病的發生。廖國芳等［11］研究發現，子宮內膜異位癥患者血清及腹腔液中HMGB1水平明顯增高，尤其是晚期子宮內膜異位癥患者，故認為HMGB1可作為評判子宮內膜異位癥嚴重程度的一個指標。有研究還發現，HMGB1通過激活 NF-κB調節某些與細胞凋亡相關的基因，從而促進子宮內膜異位癥病灶的形成［12，13］。陳燕［14］研究發現，子宮內膜異位組織中HMGB1呈現異常升高的狀態，同時分期較高者的陽性率與含量也高于分期較低者。以上研究均表明，HMGB1與子宮內膜異位癥的發生及其嚴重程度相關。

2 HMGB1與產科疾病

2.1 HMGB1與妊娠高血壓 有研究表明，妊娠高血壓與炎癥免疫過度激活及血管內皮損傷等有關，而HMGB1與組織損傷后修復及炎癥反應等相關［15］。趙先蘭等［16］研究發現，HMGB1 及 TLR4 在子癇前期中表達升高，且二者的表達水平呈正相關。提示二者與子癇前期發病有關，并可能通過協同作用促進子癇前期的發生，這與Yu等［17］的研究結果一致。其可能的機理為子癇前期的發病過程中，HMGB1通過與其受體 TLR4結合，引起 NF-κB活化，進一步激活炎性細胞，釋放TNF-α、IL-6等炎性細胞因子，造成胎盤血管損傷，引起子癇前期的發生、發展。

2.2 HMGB1與妊娠期下生殖道感染及感染性早產大量研究證實，細胞外HMGB1與炎癥性疾病有關;反之，可認為凡是與炎癥有關的疾病均有可能出現HMGB1的高表達。金麗等［18］對下生殖道感染早產孕婦的宮頸分泌物、母體血清及臍血清中HMGB1含量檢測發現，母親及臍帶血清及宮頸分泌物中的HMGB1含量均升高。其引起早產發生的機理可能為:HMGB1促進前列腺素合成，促進宮頸成熟，誘發宮縮，導致早產;感染發生時，細菌等進入羊膜腔，刺激組織產生大量細胞因子，引起絨毛膜羊膜炎，繼而導致早產的發生。

2.3 HMGB1 與妊娠 Ticconi等［19］報道，將妊娠中期的絨毛細胞取出體外培養，人類絨毛膜促性腺激素在較低濃度(3 nmol/L)時能促進培養細胞中HMGB1蛋白的表達，在較高濃度(30 nmol/L)時則并不顯示對 HMGB1表達的調節作用。提示HMGB1可能參與體內妊娠反應時免疫系統的調節。有文獻報道，正常人血清 HMGB1水平約為1.49 ng/mL［20］。但方丹等［21］研究發現，對照組和流產組血清 HMGB1水平均低于 0.39 ng/mL。因此，HMGB1與妊娠是否有關還需進一步研究。

3 HMGB1與生殖系統疾病關系

吳國榮等［22］對無精子癥患者精漿HMGB1的研究發現，無精子癥患者精漿中HMGB1、C反應蛋白含量顯著高于正常生育組及一般不育組;無精子癥患者精漿HMGB1水平與C反應蛋白水平有很好的相關性。因此認為，無精子癥患者精漿炎性介質HMGB1水平明顯升高，可能與炎癥免疫反應有關。

綜上所述，HMGB1在婦科良性腫瘤、子宮內膜異位癥及惡性腫瘤中均高表達，通過不同途徑及調節作用促進惡性腫瘤的侵襲、轉移。深入研究HMGB1與疾病發生的相關性及其在疾病發生過程中的作用，可為相關疾病的生物治療提供新靶點，為評估疾病進程提供新標志。

［1］Taguchi A，Blood DC，del Toro G，et al.Blockade of RAGE-amphoterin signilling suppresses tumor growth and metastases［J］.Nature，2000，405(6784):354-360.

［2］Hanahan D，Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation［J］.Cell，2011，144(5):646-674.

［3］杜曉琴，付欣，郝權.HMGB-1基因及其受體RAGE在宮頸鱗癌中的表達及臨床意義［J］.天津醫科大學學報，2008，14(1):30-33.

［4］Fu X，Du XQ，Hao Q.Expression of HMGB1 protein in human cervical squamous epithelium carcinoma［J］.J Clin Oncol，2008，5(1):53-57.

［5］Sheng X，Du X，Zhang X，et al.Clinical value of serum HMGB1 levels in early detection of recurrent squamous cell carcinoma of uterine cervix:comparison with serum SCCA，CYFRA21-1，and CEA levels［J］.Croat Med J，2009，50(5):455-464.

［6］劉曉燕，張捷，陳潔.高遷移率族蛋白B1在卵巢癌組織及單克隆細胞亞系中的表達及其臨床意義［J］.山東大學學報(醫學版)，2011，49(12):123-127.

［7］魏世平.HMGB1在人卵巢癌細胞中的表達及意義［J］.中國美容醫學，2012，21(12):65-66.

［8］馬本紅，張貴宇，梁靜，等.高遷移率族蛋白B1在子宮內膜腺癌中的表達及意義［J］.山東大學學報(醫學版)，2011，49(6):144-148.

［9］Porto A，Palumbo R，Pieroni M，et al.Smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques secrete and proliferate in response to high mobility group box 1 protein ［J］.FASEB J，2006，20(14):2565-2566.

［10］謝日學，吳佳捷，謝穎，等.高遷移率族蛋白1 mRNA表達與子宮內膜癌臨床特征的關系［J］.中國醫師雜志，2011，13(1):41-43.

［11］廖國芳，楊軍，姚錫虎，等.子宮內膜異位癥患者血清及腹腔液HMGB1的表達及意義［J］.中國醫藥指南，2012，10(9):325-326.

［12］Johnson MC，Torres M，Alves A，et al.Augmented cell survival in eutopic endometrium from women with endometriosis:expression of c-mye，TGF-beta 1 and bax genes［J］.Reprod Biol Endocrinol，2005，3:45.

［13］Tamatani M，Mitsuda N，Matsuzaki H，et al.A pathway of neuronal apoptosis induced by hypoxia/reoxygenation:roles of nuclear factor-kappaB and Bcl-2［J］.J Neurochem，2000，75(2):683-693.

［14］陳燕.子宮內膜異位癥患者組織及血清 HE4、MMP、TIMP及HMGB1 的變化研究［J］.海南醫學院學報，2014，20(1):25-31.

［15］ Angus DC，Yang L，Kong L，et al.Circulating high-mobility group box 1(HMGB1)concentrations are elevated in both uncomplicated pneumonia and pneumonia with severe sepsis［J］.Crit Care Med，2007，35(4):1061-1067.

［16］趙先蘭，蔡春艷.子癇前期患者胎盤和母血中高遷移率族蛋白1及TLR4的表達［J］.鄭州大學學報(醫學版)，2012，47(2):200-204.

［17］Yu M，Wang H，Ding A，et al.HMGB1 signals through toll-like receptor(TLR)4 and TLR2［J］.Shock，2006，26(2):174-179.

［18］金麗，班開斌，黃友敏.HMGB1與妊娠期下生殖道感染及感染性早產的相關性研究［J］.中華全科醫學，2010，8(9):1108-1109.

［19］Ticconi C，Zicari A，Belmonte A，et al.Pregnancy-promoting actions of HCG in human myometrium and fetal membranes［J］.Placenta，2007，28(Suppl A):137-143.

［20］Hu XR，Jiang H，Bai Q，et al.Increased serum HMGB1 is related to the severity of coronary artery stenosis［J］.Clin Chim Acta，2009，406(1-2):139-142.

［21］方丹，古艷，牛青霞，等.GM-CSF和HMGB1的血清水平及其在稽留流產中的意義［J］.現代免疫學，2010，30(5):408-411.

［22］吳國榮，周德琪，李蕾，等.無精子癥患者精漿高遷移率族蛋白B1 檢測的臨床意義［J］.實用醫學雜志，2012，28(5):726-728.