原發性肝癌伴低血糖患者2例報告并文獻復習

孫密密，商慶華，陳 剛，安 永

肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其發病率為歐美國家的5～10倍，并且我國肝癌患者多在肝硬化基礎上發生，其臨床表現非常復雜，部分患者可合并一種或多種伴癌綜合征，其中低血糖為其嚴重的伴癌綜合征之一，但目前國內外對其機制報道不多，且易與肝性腦病相混淆，易被臨床醫師忽視。通過2例肝癌伴低血糖患者臨床及診治過程進行分析，并對相關文獻進行復習，以提高對肝癌合并低血糖的認識，降低該病誤診率，并探討肝癌合并低血糖的有效防治方法。

1 病例分析

例1 男，61歲。因腹脹1個月，加重伴乏力、尿黃20 d入 院 。 入 院 時 AFP＞1000 U /ml， TBil 130 μmol/L、Dbil 67.4 μmol/L、ALB 23 g/L、GLB 31 g/L、ALT 165 U /L、AST 381 U/L、γ－GT 307.5 U/L，HBVM（－），抗－HCV（－）；彩超檢查見肝臟體積增大，形態失常，肝內可見多個實性回聲團，邊界不清，形態不規則，部分融合，幾乎占據整個肝臟。入院診斷：肝癌?；颊呷朐汉蟮?天 20：02無明顯誘因出現意識不清、呼之不應，伴有大汗，神經系統查體未見其他陽性體征，急測血糖為2.6 mmol/L，診斷為低血糖反應，經快速靜脈補充葡萄糖后癥狀緩解，意識恢復正常，即測血糖3.2 mmol/L。入院后第5天03：55患者再次無明顯誘因出現意識不清、呼之不應，伴有大汗，急測血糖為 2.2 mmol/L，再次經快速靜脈補充葡萄糖后癥狀緩解，即測血糖3.4 mmol/L，后患者家屬放棄治療，隨訪患者出院后3 d病死。

例2 女，41歲。因腰痛6個月，食欲缺乏、乏力5個月入院?；颊咴诒本┓e水潭醫院、北京大學第一醫院明確診斷為肝癌伴腰椎轉移。入院前4個月在北京積水潭醫院行腰椎轉移瘤手術以減輕壓迫癥狀。病程中患者反復發生意識不清、心慌、出汗等癥狀，并迅速進入昏迷狀態，約3～4次/d，入院前3個月在北京大學第一醫院行肝動脈化療栓塞術治療1次，后為求進一步診治就診筆者所在醫院。入院時 AFP＞1000 U /ml，TBil 12 μmol/L、Dbil 2.74 μmol/L、ALB 36 g/L、GLB 35 g/L、ALT 10.7 U/L、AST 26.9 U/L、γ －GT 192.6 U/L，HBVM（－），抗－HCV（－）；肝臟彩超及 CT 均提示：肝內可見多個大小不等低回聲團，部分融合成團，范圍約15.7 cm×10.8 cm。 患者昏迷發作時多次測血糖在 0.8 mmol/L左右，入院后第16天在靜脈輸注葡萄糖過程中行彩超引導下肝臟射頻消融減瘤術，術后恢復較好，且低血糖反應發生頻率明顯減少，最多不超過2次/d，僅出現心慌、出汗，未再出現昏迷，多次測血糖均在1.5 mmol/L以上，隨訪1個月患者病情仍較穩定。

2 討 論

原發性肝癌的伴癌綜合征是指原發性肝癌患者由于癌腫本身代謝異常，或癌腫產生的某些物質進入血流并作用于遠處組織，對機體產生各種影響而引起的一組癥候群，于1961年由Viallet首次報道［1］。低血糖反應是原發性肝癌最常見的伴癌綜合征，國外文獻報道發生率為10%～30%［2］，國內報道為19.8%［3］。長期慢性血糖較低者對低血糖有一定的適應能力，大多數患者發生前無明顯征兆而直接進入低血糖昏迷狀態，甚至部分患者表現為持續癲癇狀態［4］，也有部分患者低血糖發生在肝癌局灶癥狀出現之前而成為首發癥狀［4－6］，加上我國肝癌患者多發生在肝硬化的基礎上，使其臨床表現更具有隱匿性和復雜性。當晚期肝癌患者出現行為異常、意識障礙等中樞神經系統表現時，大多數臨床醫師首先考慮到肝性腦病或腦轉移瘤，而往往忽略了低血糖的可能。提高對肝癌伴低血糖反應的認識，可避免對肝癌昏迷患者的誤診、誤治，提高患者搶救成功率，從而改善患者生存質量，延長患者生存時間。

結合上述2例患者特點及國內外文獻報道，肝癌合并低血糖的特點為：①突然昏迷，持續數秒至數十秒；②多發生于1∶00～7∶00患者進食較少時，白天發作少；③輸注葡萄糖能緩解；④多發生在巨快型肝癌或肝內多發轉移者［4，5］，隨著肝臟疾病的進展，低血糖發作程度及頻率可增加；⑤血清胰島素檢查正常。關于肝癌并發低血糖的發生機制尚未完全清楚，可能與以下幾個方面有關［7，8］：①肝癌細胞不斷復制，肝組織廣泛破壞，對葡萄糖的利用和消耗過多，有文獻報道1 kg腫瘤組織需要葡萄糖50～200 g/d，肝癌組織比正常肝組織需要更多的葡萄糖，而殘留肝組織的肝糖原儲備不足，不能滿足迅速生長的腫瘤和機體需要；②肝內糖原存儲量及低糖原分解酶缺乏，非糖物質不能轉化為葡糖糖；③肝癌組織可異位分泌胰島素樣物質，例如胰島素樣生長因子（IGF－Ⅰ、Ⅱ），此類物質可加速葡萄糖利用，可能通過作用于胰島素靶細胞，與胰島素受體結合而產生胰島素樣效應，而且低血糖不會抑制此類物質的降糖作用，另外也可能是腫瘤分泌一種胰島B細胞刺激因子，刺激胰島B細胞分泌胰島素從而產生胰島素效應；④胰島素絕大部分甚至80%通過門靜脈在肝臟降解，降解過程中需要有谷胱甘肽－胰島素轉氨酶、胰島素酶等參與，肝癌患者這些酶活性降低，從而肝臟對胰島素的滅活作用降低；⑤由于肝細胞破壞，雌激素在肝中滅活減弱，雌激素對生長激素和胰高血糖素有拮抗作用，也有一定降糖作用；⑥肝癌患者胃腸功能差，進食減少，使肝糖原儲備減少；⑦腹膜后壓力感受器受腹腔內巨大腫瘤壓迫后，交感神經對肝臟的興奮作用受抑制，激活糖原及有效的調節血糖水平的功能下降。以上幾點可單獨作用，也可同時作用而引發嚴重低血糖。

一般根據患者低血糖癥狀、發作時快速血糖測定值＜2.8 mmol/L、予高滲葡萄糖治療后低血糖癥狀緩解的特點，即Whipple三聯征［9］，就可確診為低血糖。反復發生低血糖，尤其是持續時間較長時，可引起不可修復的腦損害，臨床上肝癌所致的低血糖昏迷極易誤診為肝性腦病或肝轉移瘤。對肝癌患者需注意其血糖變化，尤其是對已進入昏迷狀態的患者，需考慮有無血糖降低所致的昏迷。因此，對肝癌昏迷患者應把血糖監測作為常規檢查，以免延誤病情加重患者痛苦。

臨床上對肝癌患者加強低血糖知識的教育，可預防低血糖的發作。對已出現低血糖的患者治療首先應緩解缺糖癥狀，停止靜脈及皮下胰島素使用，對于能進食的患者應鼓勵其少食多餐積極進食，夜間可維持靜脈低速予適量葡萄糖靜脈滴注；對于進食有困難者應積極于每日能量補充中加入適量葡萄糖。疑似低血糖昏迷的患者，應及時測定毛細血管血糖值，甚至不等血糖結果，給予氫化可的松或地塞米松可促進糖異生和輸出，使血糖濃度增加，對降低血糖起到輔助作用，若血糖恢復正常，而意識經30 min仍未恢復者，應考慮有腦水腫，可給予20%甘露醇200 ml靜脈滴注脫水治療。據文獻報道肝癌伴低血糖的發生與腫瘤負荷呈正相關［2］，在將血糖控制在安全范圍的同時，也要積極治療原發性肝癌，以從根本上減少低血糖發作的風險。肝癌伴低血糖多發生在巨快型肝癌或肝內多發轉移者，均屬肝癌中晚期，采用手術切除徹底消除腫瘤的可行性差。對于中晚期肝癌，臨床上常常采用射頻消融（RFA）、肝動脈化療栓塞（TACE）、經皮無水乙醇注射 （PEI）、 微波凝固療法 （PMC）、 門靜脈化療栓塞（PVCE）等微創介入方法治療。與手術切除相比，微創治療亦能有效降低瘤負荷，與手術切除不同之處在于治療后腫瘤是在體內被滅活，體內壞死的腫瘤組織誘導機體自身抗腫瘤免疫產生， 大量研究證實術后 CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋均升高，而CD8＋降低，活化T細胞亞群增多，機體免疫功能增強，預后明顯得到改善［10］。但任何單一治療方法都有不同程度的局限性，綜合治療往往能夠提高其療效。國內外許多研究證實，RFA前應用TACE聯合治療中晚期肝癌，可以發揮二者的優勢并有協同放大作用，顯著提高療效，也體現了進展期肝癌施以綜合治療的原則［11－13］。只有從根本上減少腫瘤負荷，才能有效糾正肝癌伴低血糖的發生。本文中例2患者在行TACE治療基礎上聯合RFA減瘤治療后，低血糖發作的頻率明顯減少，程度明顯減輕，值得在臨床上進一步擴大病例應用觀察。

［1］馮曉玲，鮑 冰，王志鳳.原發性肝癌伴癌綜合征的臨床分析［J］.肝臟，2008，13（01）：17－19.

［2］ Ndubula DA.Ojo OS.Adetiloye VA.et al.The incidence and characteristics of some paraneoplastic syndromes of hepatocellular carcinoma in Nigerian patients［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，1999，11（12）：1401－1404.

［3］林正理，蔡積武.肝癌的少見全身表現－－癌綜合征［J］.浙江實用醫學，1997，2（02）：45－46.

［4］ Limin Wu，Jiang Wu，Hongliang Zhang，et al.Hypoglycemiainduced convulsive status epilepticus as the initial presentation of primary hepatic caicinoma［J］.Neurol Sci，2012，33（6）：1469－1471.

［5］ Lau CI，Wang HC，Hsu WC，et al.Hypoglycemic encephalopathy as the initial presentation of hepatic tumor［J］.Neurologist，2010，16（3）：206－207.

［6］盧義軍.以低血糖為首發表現的原發性肝癌患者10例報告及分析［J］.臨床消化病雜志，2012，24（05）：318.

［7］王 建，李昭宇.326例原發性肝癌合并低血糖發生情況分析［J］.寧夏醫科大學學報，2011，33（05）：478－479.

［8］周 梅，汪代杰.原發性肝細胞癌伴自發性低血糖的發病機制［J］.西部醫學，2012，24（09）：1823－1825.

［9］ Dematteo R P，Lewis J J，Leung D，et al.Two hundred gastrointestinal stromal tumors： recurrence patterns and prognostic factors for survival［J］.Ann Surg，2000，231（1）：51－58.

［10］張志剛，張躍偉.肝癌微創治療對機體T淋巴細胞亞群影響的研究現狀［J］.中華腫瘤防治雜志，2012，19（12）：958－960.

［11］ Veltri A，Moretto P，Doriguzzi A，et al.Radiofrequency thermal ablation（RFA） after transarterial chemoemblization（TACE）as combined therapy for unresectable non－early hepatocellular carcinoma（Hcc）［J］.Eur Radiol，2006，16（3）：661－669.

［12］ Sugimori K，Nozawa A，Morimdto M，et al.Extension of radiofrequency ablation of the liver by transcatheter arterial embolization with iodized oil and gelatin sponge：results in a pig model［J］.J Vasc Interv Radiol，2005，16（6）：849－856.

［13］單二波，劉會春，周 磊，等.RFA聯合TACE治療中晚期肝癌的療效觀察［J］.肝膽外科雜志，2012，20（05）：362－366.