脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤臨床病理特點分析

杜尊國 冷海燕 吳蓓倩 朱 萍 陳忠清 王 倩 唐 峰 許小平 陳 字

脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤(SDRPSBCL)是WHO 2008造血與淋巴組織腫瘤分類中新增加的獨立疾病實體[1-2]，是1種臨床少見的淋巴瘤類型。現回顧性分析我院收治的1例SDRPSBCL，并結合相關文獻進行復習，對該病的臨床病理特征、診斷和鑒別診斷進行探討。

1 病例介紹

患者女，59歲，因“反復發熱2個月”入院。患者2個月前無明顯誘因出現發熱，體溫多為38～38.5 ℃，偶有39 ℃以上高熱，伴有明顯夜間盜汗，無寒戰、頭暈、惡心、嘔吐等不適。血常規：WBC 10.7×109L，HGB 72 g/L，PLT 78×109/L；LDH 305 U/L；多次血培養均為陰性；B超示脾腫大。給予以頭孢菌素等抗感染治療，體溫始終不退。行骨穿檢查，骨穿涂片：骨髓象輕度增生，可見30%幼稚淋巴樣細胞。骨髓液行流式細胞術檢測：異常淋巴細胞群占31%，CD45+稍弱，表型如下：CD5-，CD2-，CD19+97.68%，CD20+66.80%，CD22+92.20%，CD23+27.75%，CD25+8.20%，CD79+94.66%，CD15c+44.70%，CD10-，CD3-，CD103-，CD56-，cyIgM+91.25%，sIgM-，lambda+98.20%，kappa-，CD138-，CD57-，CD79b+55.24%，CD16-，CD38+59.86%，CD34-，CD1a-，CD200+93.03%，TdT-，CD30-。行脾臟切除手術。術后大體檢查：脾臟19 cm×14 cm×7 cm，切面暗紅色，質軟，未見明顯占位或結節突起。組織學檢查：鏡下見淋巴樣腫瘤細胞彌漫浸潤脾實質，以紅髓浸潤為主，侵犯血竇及髓索，白髓結構欠清晰，局部邊緣區可見有累及。腫瘤細胞中等大小，形態均一，胞質稍嗜酸，核圓。免疫組化結果顯示：腫瘤細胞彌漫性表達LCA、CD20、CD79α和BCL-2，而CD43、CD5、CyclinD1、CD3、CD2、TdT、CD138、CD23、CD10和CD30呈陰性，Ki67示30%腫瘤細胞陽性。病理診斷為脾臟小B細胞淋巴瘤/白血病，考慮為“脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤”可能。脾臟切除后患者仍然持續發熱，體溫38.5 ℃左右，乏力較前更加明顯。為進一步治療轉入我院血液科。入院體檢：貧血貌；肝臟肋下未及，脾臟肋下6 cm、質地硬；頸部可及2枚淋巴結，質地中等，直徑1 cm。入院后輔助檢查：血常規：WBC 46.08×109/L，Hb 86 g/L，PLT 98×109/L；外周血WBC分類：幼稚淋巴樣細胞71%，中性粒細胞12%，淋巴細胞13%，單核細胞4%；IgG、IgM、IgA定量正常范圍；血、尿免疫固定電泳陰性；LDH 332 U/L。患病以來患者精神差，胃納、睡眠欠佳，大小便正常，近2個月體重下降8 kg。既往史：25年前曾患急性甲型肝炎病，當時已治愈；“干燥綜合征”病史2年余，未治療。

2 討論

脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤(SDRPSBCL)是WHO 2008新增加的獨立疾病實體[1-2]，歸屬于“脾B細胞淋巴瘤/白血病，未能分類”。值得指出，雖然屬于“未能分類”，但是SDRPSBCL目前認為是1種定義嚴格、標準清晰的疾病實體。

SDRPSBCL非常少見，國際上迄今僅有兩篇SDRPSBCL臨床總結性文獻[3-4]，國內迄今僅有1例回顧性診斷病例[5]。

SDRPSBCL占所有NHL的不到1%、所有脾B細胞淋巴瘤的9%～10%。脾臟是最主要的受累器官，腫瘤細胞易于侵犯骨髓和外周血，所以幾乎所有病例在診斷時都處于IV期。男性多于女性，男女比例為(1.64～2.4)∶1；以老年人發病為主，中位發病年齡65.5～77歲。脾大明顯，發病時WBC常升高，中位WBC計數(11.0～15.8)×109/L，淋巴細胞計數常超過5×109/L。WBC降低不多見，除非有脾亢。B癥狀和淋巴結侵犯不多見，偶有侵犯皮膚。一個來自日本的研究，統計了脾臟病理確診的脾淋巴瘤共115例，其中SDRPSBCL僅有5例，此5例均有明顯脾腫大、有血象和(或)骨髓明顯受累，部分病例有B癥狀，診斷時所有病例均處于Ⅲ/Ⅳ期[6]。

病理檢查是診斷SDRPSBCL的“金標準”。SDRPSBCL脾切除標本肉眼觀表面較為平整、沒有脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)的瘤結節病灶。最主要病理組織學特點為小到中等大小的瘤細胞彌漫侵犯紅髓，浸潤血竇與髓索，并有竇內積聚特點，缺乏SMZL侵犯白髓的改變。

SDRPSBCL細胞一般表現為中小淋巴細胞，細胞有突起，即所謂“絨毛淋巴細胞”，但是典型的SDRPSBCL淋巴細胞以較粗的胞質突起為特征，而非細、長的“毛”狀突起。胞質嗜堿，核染色質中等疏松，核仁通常不太清晰。

SDRPSBCL腫瘤細胞表達表面IgM+D、IgM、IgM+G或IgG，并有限制性輕鏈表達。腫瘤性B細胞CD20、CD22強表達，CD11c中等表達，多數為陰性。一般不表達CD38、CD24、CD27、CD123和CD23，也不表達CD5、CD23、CD43、MUM-1、Annexin和CyclinD1。免疫組化中CD76(DBA44)常為陽性。

SDRPSBCL可有細胞遺傳學異常，如7q-、18三體等，但缺乏特異性。

脾源性B細胞淋巴瘤中SMZL最常見，HCL和HCLv也相對常見，而SDRPSBCL則是新近才被認識和定義的疾病實體。因此，SDRPSBCL和SMZL、HCL和HCLv的鑒別尤為重要。

SDRPSBCL和SMZL是有明確區別的兩類疾病實體：臨床表現兩者很相似，但SDRPSBCL男性患者更多，發病年齡更大；細胞形態上，雖然都屬于“有毛”的淋巴細胞，但是SDRPSBCL細胞主要表現為較粗的胞質突起，而SMZL則表現為細、中等長度的“毛”；細胞免疫表型上，SDRPSBCL和SMZL也不盡相同，有學者用CD11c、CD22、CD76、CD38和CD27等5個標記形成一個積分系統，認為可以有效區分SMZL和SDRPSBCL[7]，但是也有研究使用21個標記仍然不能完全區分SDRPSBCL和SMZL[8]，因此SDRPSBCL診斷需要較為全面、特異的免疫標記；病理仍然是區分SDRPSBCL和SMZL的“金標準”，SDRPSBCL病理特征為小淋巴細胞彌漫性浸潤紅髓，白髓結構常常不清晰，而SMZL病變以白髓為主，特征性表現為邊緣區腫瘤細胞浸潤、擴張。

SDRPSBCL和HCL鑒別較為容易：HCL臨床上更多以血細胞減少為主要表現；免疫表型方面，HCL和SDRPSBCL都可以表達CD11c、CD103，但是HCL中這些標記為強表達，表達強度極具鑒別價值，免疫組化TRAP表達對HCL診斷具有很高的價值；最近，BRAF V600E突變在HCL中研究的結果表明，該突變在HCL有相當的特異性和敏感性，已經成為HCL診斷和與其它淋巴瘤鑒別的有力工具[9-10]。

HCLv和SDRPSBCL的鑒別有時候很難：HCLv臨床表現極似SDRPSBCL，如淋巴細胞增多、脾大、老年人好發、男性多于女性等；病理表現與SDRPSBCL也很相似，瘤細胞彌漫竇性浸潤，白髓破壞或消失。細胞學可能是更為簡潔和可靠的鑒別手段，HCLv瘤細胞形態呈現前淋巴細胞與HCL混合的形態特點，核染色質致密濃染，核中央可見清晰的核仁，核型不規則，瘤細胞可有細毛狀突起。

關于SDRPSBCL的治療，目前尚無公認的最佳治療方案，一般認為本病是惰性而不可治愈的惡性腫瘤，發病時多處于老年，可以采取等待或脾切除。但是對于B癥狀明顯、病情有進展表現、造血或重要臟器受累嚴重的患者，可以采取更積極的治療，包括脾切除、放療和化療等，但是最佳治療方案還不明確。少數SDRPSBCL可以發生淋巴瘤類型轉變或惡變，則需要根據轉變后的淋巴瘤類型和分期進行相應治療。

早在2001年就有學者發現，有一小組脾小B細胞性淋巴瘤，和最常見的脾臟小B細胞性淋巴瘤的SMZL病理特征不同，該病主要以形態均一、帶絨毛的惡性小B淋巴細胞彌漫侵犯脾臟、紅髓明顯受累為特征，不同于SMZL以脾小體邊緣區受累為主，與侵犯紅髓為特征的HCL有些相似，但是細胞絨毛的形態、細胞免疫標記等特征均明顯不同于HCL[11]，這類脾臟小B細胞性淋巴瘤，現在回顧起來頗似SDRPSBCL。后來也有學者將這一類與SMZL相似又有明顯區別的疾病稱為“SMZL變異型”。在WHO 2008淋巴組織腫瘤分類中SDRPSBCL正式成為獨立的疾病實體，可以預見：隨著SDRPSBCL診斷標準的明確和臨床認識的深入，將會有更多的病例被診斷。

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