培美曲塞聯合EGFR-TKI用于EGFR-TKI治療失敗后晚期NSCLC的臨床觀察

尋 琛 王 琳 廖 峰 張 瑜 姚 琳

根據晚期非小細胞肺癌(NSCLC)NCCN臨床實踐指南，晚期NSCLC經過多線化療并且應用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)失敗后已無標準治療手段。目前臨床選擇包括化療與EGFR-TKI序貫使用、化療聯合大分子靶向藥物如貝伐珠單抗、西妥昔單抗等，以及選用新一代不可逆的EGFR-TKI制劑如阿法替尼等。近年來，我科對晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療失敗后給予培美曲塞同步聯合EGFR-TKI治療，觀察其安全性和有效性?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組共7例患者，其中女性2例，男性5例；年齡49～76歲，中位年齡為57歲；經組織學病理確診為肺腺癌。7例均通過測序法檢測組織或血液中EGFR基因突變情況，其中1例為野生型，6例為突變型。突變型患者中有1例為19和21外顯子同時突變。7例患者均接受過EGFR-TKI治療，其中特羅凱治療5例，易瑞沙治療2例。厄洛替尼150 mg，每日1次；吉非替尼250 mg，每日1次。EGFR-TKI治療前6例均曾接受過二線以上化療。EGFR-TKI既往治療期間3例患者最佳療效為PR，3例為SD，1例PD，TTP時間0.7～11個月。

1.2 治療方法

7例患者均在EGFR-TKI治療進展后給予培美曲塞(500 mg/m2，靜脈滴注，d1，每21天重復1次)同時聯合原EGFR-TKI治療，EGFR-TKI劑量不變。每2個周期評價行胸腹部CT及腦部MR評估療效。

1.3 療效與不良反應判定標準

實體瘤近期療效評價采用(RECISE1.0)版標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)，CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。不良反應評價根據美國國立癌癥協會通用毒性標準NCI CTC V3.0版分為1～4級。疾病無進展生存(PFS)為治療開始至疾病進展的時間。

2 結果

2.1 療效

全組7例患者中6例可進行療效評價，PR 2例，SD 2例，PD 2例，有效率為 33.3%，疾病控制率66.7%。2例PD的患者中1例患者在培美曲塞用藥1周左右淺表包塊有所縮小，但9天后又逐漸增大。7例患者PFS 0.6～11個月，中位PFS 2.5個月，2例PR的患者仍在聯合治療中。

2.2 不良反應

7例患者在既往EGFR-TKI治療期間有5例出現1～2度皮疹(均為特羅凱治療患者)，其中1例在培美曲塞聯合EGFR-TKI后出現皮疹加重(2度)，給予對癥處理后緩解至單用EGFR-TKI狀態(1度)。該例患者在第2周期培美曲塞聯合EGFR-TKI治療后第10天出現4度粒細胞減少及3度血小板減少，并出現2度粒缺性發熱。1例患者出現粒細胞減少，1例患者出現谷丙轉氨酶升高，均經對癥治療后緩解。1例患者因出現3度咯血在外院行病灶肺葉切除術，故未能進行療效評估。無治療相關性死亡。

3 討論

2008年FAST-ACT研究[1]開始嘗試化療序貫EGFR-TKIs的應用，結果顯示吉西他濱/順鉑序貫厄洛替尼治療較單用化療組可顯著延長患者中位無進展生存時間，化療序貫EGFR-TKIs的給藥模式成為人們的關注熱點。2011年ASCO會議上報道的一項旨在比較培美曲塞和培美曲塞聯合厄洛替尼二線治療NSCLC的優勢性的Ⅱ期臨床研究[2]，結果顯示培美曲塞聯合用藥組的中位PFS和OS均較單藥組延長(PFS：3.2個月 vs 2.9個月，OS 11.8個月 vs 7.8個月)。該研究的成功又一次點燃了化療和EGFR-TKIs兩藥同步聯合治療的希望。2012年ESMO會議上又再次報道了2個培美曲塞與EGFR-TKI聯合的臨床研究[3-4]，結果均顯示聯合治療組相對培美曲塞單藥治療在PFS或OS上有顯著延長。但以上培美曲塞的研究均在一線化療失敗且未接受過EGFR-TKI的人群中進行，而本組患者入組時均接受過二線以上的化療并接受EGFR-TKI治療后進展，仍得到33.3%的有效率，疾病控制率達到66.7%，療效顯著。

2009年，IPASS研究[5]首次將EGFR基因突變狀態與EGFR-TKIs療效的相關性緊密聯系在一起，EGFR基因突變型患者使用EGFR-TKIs的療效好。2012年，FAST-ACT Ⅱ研究公布的結果表明[6-7]，EGFR突變患者接受化療序貫厄洛替尼組與序貫安慰劑組的PFS分別為16.8個月和6.9個月(P<0.001)，OS分別為31.4個月和20.6個月(P=0.0092)，較總體人群的預后延長更為顯著。據此我們推測EGFR基因突變狀態可能是決定化療與EGFR-TKIs兩藥聯用最佳方式的關鍵因素之一。結合本組6例可評價患者，獲得疾病控制的4例患者均為EGFR突變型，2例PD患者中1例為EGFR野生型，另一例突變型患者雖總體評價進展，但淺表腫塊亦曾一度縮小。這提示我們在EGFR突變型的患者中，采用培美曲塞聯合EGFR-TKI可重新獲得較好的疾病控制。目前有一項研究在EGFR突變陽性的非鱗癌Ⅳ期NSCLC患者中進行，在吉非替尼治療失敗后比較培美曲塞聯合吉非替尼與吉非替尼單藥的臨床Ⅱ期研究(NCT01469000/IMPRESS) 正在入組，研究的主要終點為PFS。我們拭目以待這一試驗的結果。

培美曲塞與EGFR-TKI同步聯合能取得協同作用的原因，研究者進行了一些基礎研究和假設。Li等[8]通過對NSCLC細胞株的研究發現，培美曲塞可能誘導EGFR/PI3K/AKT通路的激活，而隨后的厄洛替尼則通過抑制該通路達到最大化抑制腫瘤生長的目的，從而得到協同的抗腫瘤作用。另一種假設[9]認為，兩者產生協同作用的機制可能是培美曲塞誘導了EGFR配體的表達，從而激活了EGFR通路，使得厄洛替尼對EGFR的抑制作用增強；另一方面厄洛替尼將腫瘤細胞阻滯在G1期，使得細胞的基因表達發生改變，比如TS酶的表達減少，從而使培美曲塞的療效增強。兩者相互作用從而達到協同抗腫瘤的效果。近年來又有研究發現，同一肺癌病灶的不同部分，同一患者的不同病灶，甚至同一病灶治療前后EGFR突變狀態都有可能不同[10]。吳一龍等更提出EGFR突變豐度[11]的概念，其研究表明EGFR突變豐度高的患者靶向藥物療效最好，低豐度的患者效果較差。EGFR基因突變細胞和非突變細胞的同時存在可能是兩藥聯合應用的基礎。

對于曾接受過兩線以上化療方案的晚期NSCLC患者，其體力狀況一般已相對較差，在后續治療的選擇上應充分考慮患者的耐受性。本組7例采用培美曲塞聯合EGFR-TKI治療的患者中，除1例患者出現4度骨髓抑制外，其余6例患者治療相關性不良反應輕微且可控制，我們認為培美曲塞聯合EGFR-TKI是多線治療失敗后晚期NSCLC患者特別是EGFR突變型患者后續治療選擇，值得擴大樣本量進一步確證。

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