醫療器械產品委托生產的風險與監管

文 焦彥超

北京市密云縣食品藥品監督管理局

2011 年11 月1 日開始執行的《醫療器械生產質量管理規范》第二十六條對委托生產做出明確規定：當產品委托生產時，委托方和受托方應當滿足醫療器械生產監督管理有關法規的要求。《規范》給質量管理體系賦予了法律強制力，因此委托生產也應當與時俱進，突出質量管理體系層面的法規要求。時隔兩年多，目前委托生產的現狀如何？存在哪些問題？筆者就此做出調查分析。

1 醫療器械委托生產需滿足一定條件

委托生產，是指已取得《醫療器械生產企業許可證》或進行了第一類醫療器械生產企業告知登記的醫療器械生產企業之間，由持有《醫療器械注冊證》的一方（委托方），按委托合同的約定，委托另一方（受托方）生產其《醫療器械注冊證》指定的產品（包括已具備臨床基本預期功能，但尚未完成工藝規定的全部工序，如滅菌、包裝、產品或包裝上已標識有委托方信息），并對該產品負法律責任的一種生產方式。

可見，委托雙方應滿足一定的要求。委托方應當為取得《醫療器械生產企業許可證》或者按照規定進行了第一類醫療器械生產企業告知登記，并且取得《醫療器械注冊證》的生產企業。受托方生產范圍應當涵蓋受托生產的醫療器械；生產條件、檢測能力、質量管理體系應當與受托生產的醫療器械相適應；一次性使用的無菌醫療器械以及國家食品藥品監督管理局另有規定的其他醫療器械，除應當符合這些規定外，受托方還必須具有涵蓋受托生產產品的《醫療器械注冊證》。2005 年4 月22 日，國家食藥監管局還提出了禁止委托生產的條件：風險較高，產品質量問題可能導致對人體的嚴重傷害；用量較大，使用人群范圍較廣；生產工藝和生產過程控制要求比較嚴格；在產品的實際使用中，發生了較多的可疑不良事件。國家食藥監管局還發布了第一批禁止委托生產的醫療器械目錄，共四類產品：醫用聚丙烯酰胺水凝膠，藥物涂層血管支架，人工心臟瓣膜，傳統型血袋。

2 醫療器械委托生產存在九大風險

2011 年11 月1 日實施的《醫療器械生產質量管理規范》規定：當產品委托生產時，委托方和受托方應當滿足醫療器械生產監督管理有關法規的要求。至此，我國的醫療器械委托生產在備案程序、生產條件、質量管理體系方面的規定已經較為全面，但委托雙方在履行生產質量管理規范時缺乏銜接，質量管理體系在某些方面存在脫節，仍存在9 個潛在風險。

產品制定標準與真實產品不一致委托雙方所在地氣候、環境、生產場地、生產設備的差異所帶來的生產條件差異，甚至工藝改變，如果未經確認，僅憑借委托方最初制定的產品標準、生產工藝、質量體系作為產品質量的依據，忽視變化，就會帶來潛在的風險。

同一產品制作過程中原輔料、配件等供方不同或后期變化企業的原料、輔料、外協件、配件的供方不同或后期發生變化，委托方未進行相應規定，即便規定也是采用委托方原有的質量文件，未作對應修改和驗證。

委托方未考核監督受托方的質量管理體系執行情況委托方未對受托方進行質量管理體系執行情況的日常考核和監督，例如：程序文件更改、程序執行、記錄的填寫和保存等。

生產線存在生產環節交叉的使用情況受托方同一生產線可能在不同時期生產不同產品，委托方未進行不同產品生產是否相互影響的考察和確認，甚至有些受托企業同一時間段生產委托雙方、不同型號的產品，個別潔凈間共用或部分生產環節交叉。

人為因素造成委托方和受托方的品質控制差異委托方未對受托方的生產人員、檢驗人員進行技術培訓和考核，受托方人員按照自己產品生產的慣性思維進行操作，造成委托方和受托方的品質控制差異大。甚至有人員誤操作的情況發生。

工藝流程與銜接存在隱患個別委托方出于技術保密的需要，未將關鍵技術參數和關鍵零部件的生產權交由受托方。委托方在工藝資料中或做簡單規定，或干脆采用代碼的方式予以替代，給工藝流程的銜接和生產工藝的確認帶來了隱患。

受托方私自更換配件對于機電類醫療器械的委托生產，受委托方為了降低生產成本，采購低價低質元件，甚至對電路的設計進行更改，成品形成后，內部元件和電路的設計變化又不易發現，產品質量難以保證。在檢驗環節，委托雙方的認定依據是產品的質量標準，但是這種變化后的機電類產品，即便當時按照標準檢驗合格，在將來使用中的穩定性、可靠性也難以保障。

不良事件反饋數據未作用于受托方的生產環節部分企業在上市產品出現不良事件時，也僅僅是委托方對此進行收集，并不向受托方進行反饋和調查，沒有將不良事件反饋數據加以分析并在受托方的生產環節加以持續改進，也沒有采取糾正和預防措施，在生產質量管理規范要求上是脫節的。

委托雙方質量管理體系各自承擔的責任和要求未形成書面協議或不明確委托雙方雖已按《醫療器械生產監督管理辦法》要求簽訂生產合同，但在質量管理體系層面各自的責任和要求并未形成書面的協議或不明確。如：雙方管理層職責和權限、關鍵崗位人員的考核和認定、文件和記錄的更改和監督抽查、原輔料采購的質量控制和放行、對生產管理變動和工藝改進考察、顧客投訴和不良事件分析和評價等。

3 對委托雙方的要求應進一步細化

現行《醫療器械生產監督管理辦法》第二十八條規定：委托方負責委托生產醫療器械的質量和銷售。委托方應當對受托方的生產條件、生產技術水平和質量管理狀況進行詳細考查，應當向受托方提供委托生產醫療器械的技術和質量文件，對生產全過程進行指導和監督。受托方應當按照委托生產產品《醫療器械注冊證》規定的產品標準、生產工藝進行生產，并按規定保存所有受托生產文件和記錄。這些規定一方面對委托生產的法律責任給予明確：在委托生產的醫療器械出現質量問題時，行政處罰的對象是委托方；而這一條款規定的“醫療器械委托生產的委托方和受托方應當簽署書面合同”也明確了受托方雖然不受行政處罰，但是要承擔違約責任。另一方面這些規定也明確了委托方負有對受托方生產全過程進行指導和監督的責任。

委托生產可以彌補企業產能不足或車間改造；當企業所在地區人力、運輸成本上升時，助其降低成本；幫助企業消除地方保護壁壘，進入地方市場；助力部分企業擴大生產規模、補充生產線，充分占有市場，形成規模優勢。幫助企業取得區位優勢，尤其是被委托方所在地上游原材料（如電子元件、化工原料）和技術人才聚集具有明顯的有利條件。還可促使企業間優勢互補。作為一種資源合理配置形式，醫療器械委托生產有其存在的必要性，法規的規定也較為全面。但仍存在不足之處，即未進一步細化委托雙方要求，尤其雙方在履行質量管理規范方面如何銜接未加以明確，因此在《醫療器械生產監督管理辦法》的基礎上，應當要求企業將委托合同或委托協議在質量管理規范層面予以細化。

一是自2011 年11 月1 日起，《醫療器械生產質量管理規范》已經強制實施，企業必須按照其要求建立質量管理體系，并保持有效運行。委托雙方的質量管理體系應當與委托產品相適應，除被委托方需對自身的質量管理體系進行評審外，要求委托方針對委托產品對被委托方的質量管理體系進行評審。

二是委托方應當作為產品實現的輸入方對產品的設計和開發的責任給予明確，在被委托方的生產條件下能夠有效地加以確認，而不是在委托方的生產條件下加以確認，確保設計開發適用于被委托方生產。委托方對設計開發的更改必須得到雙方的評審、驗證和確認。

三是對被委托方的原材料采購，委托方應當在體系層面加以監督，使采購的產品的檢驗和驗證得到嚴格控制。

四是委托方應建立受托方進行質量管理體系的監督考核機制，包括程序執行、記錄的填寫和保存，潔凈環境的定期監測、人員的考核等。制定監督程序文件，監督所形成的文件和記錄應予以保存。

五是受托方生產線如果生產不同產品，企業應當進行確認。避免同一時間同一生產線生產不同產品，如果在同一生產線生產不同產品，在經過確認的前提下，應當進行時間上的分隔，并進行清場，確保生產過程之間不產生相互影響。

六是委托方應將關鍵技術參數傳遞給被委托方，可以通過派駐技術人員的方式解決，同時也應在知識產權方面加強約定。關鍵零部件由委托方生產，其他零件由被委托方生產，也應當對工藝要求、加工組裝的銜接上加以確認。

七是委托方在銷售和使用環節及其他途徑獲取的不良事件信息，應及時按照《生產質量管理規范》第十一章要求做好不良事件監測工作，同時會同受托方按照《生產質量管理規范》第十二章要求采取分析和改進措施，并落實到位。

八是對于成品的檢測，被委托方要進行嚴格的出廠檢測，同時委托方還要將產品進行抽查監測，對于機電類產品必要時對產品進行拆解比對，雙方要進行檢驗方法驗證和比對工作，確保產品監視和測量扎實有效。

九是委托方應建立專人跟蹤監督制度。由委托方派駐專人到受托方，嚴格監督受托方生產質量管理規范的執行情況，并明確專人的法律責任，在合同或協議中予以明確。專人跟蹤監督一方面將監督責任落實到專人，使責任更明晰；另一方面對受托方形成督促，增進雙方溝通，給委托方提供了反饋的渠道，保證質量合同的切實執行。同時也是監管部門對委托方落實監督受托方職責進行認定的一個抓手。

此外，監管部門應加強對企業責任落實的監督檢查。委托和受托企業雙方的監管部門應加強溝通，在一方監管企業的許可證、注冊證、標準等材料發生變化時及時告知對方。同時確保雙方生產滿足質量管理規范要求。現場檢查中應重點抽查委托生產期間的批生產記錄、批檢驗記錄、核實受托方與委托方要求的工藝的一致性，并核實受托方是否按照受托方提供的工藝進行生產，委托方是否對質量管理體系有效性進行分析，對不合格及顧客投訴采取糾正和預防措施。根據委托生產協議規定的雙方的其他權利和義務，核實雙方是否按規定履行。對委托方質量抽查制度以及專人跟蹤監督制度落實情況予以監督。