ABO血型和冠心病、腦卒中關系的研究進展

吳萌，熊祖應，陳麗

(1.安徽醫科大學北大深圳醫院臨床學院，廣東深圳 518036；2.北京大學深圳醫院腎內科，廣東深圳 518036)

·綜述·

ABO血型和冠心病、腦卒中關系的研究進展

吳萌1，2，熊祖應2，陳麗2

(1.安徽醫科大學北大深圳醫院臨床學院，廣東深圳 518036；2.北京大學深圳醫院腎內科，廣東深圳 518036)

冠心病、腦卒中是兩種常見心腦血管疾病，致死率高，嚴重影響人類健康。非O型血人群比O型血人群的冠心病及缺血性腦卒中的發病率高，即非O型血是其危險因素。非O型血人群血漿中高濃度的血管性血友病因子(von Willebrand Factor，vWF)、凝血因子VIII(Factor VIII，FVIII)、可溶性選擇素E、可溶性選擇素P及可溶性細胞間粘附因子-1可能與其冠心病、缺血性腦卒中易感性有關。由于ABO血型檢測相對簡單，故明確ABO血型和冠心病、腦卒中的關系，對于疾病的干預很有價值。

ABO血型；冠心病；腦卒中

冠心病和腦卒中是兩種常見的心腦血管疾病，是慢性病導致死亡的重要原因。據WHO數據顯示2008年有1 730萬人死于心腦血管疾病，占全球疾病死亡率的30%，其中約730萬人因冠心病死亡，620萬人死于腦卒中。ABO血型越來越廣泛的應用于心腦血管疾病的研究。全基因組關聯研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)證實ABO血型基因座中存在與心腦血管疾病相關聯的基因位點[1-2]，并進一步從分子生物學角度探究ABO血型作用于心腦血管疾病的機制[3-4]。研究ABO血型和心腦血管疾病的關系及作用機制，對心腦血管疾病的防治以及預后評估起重要作用。本文就近5年來ABO血型與冠心病、腦卒中關系的研究進展做一綜述。

1 ABO血型和冠心病、腦卒中的關系

ABO血型表型主要由紅細胞表面的A、B、H抗原決定。ABO基因編碼的特異性糖基轉移酶將不同糖基側鏈轉移至前體物質H上產生A和B抗原，而O等位基因由于第258位上的G堿基缺失后引起閱讀框的移動，翻譯出無糖基轉移酶活性的蛋白質，只保留前體H物質[5]。ABO血型的糖基轉移酶活性差異影響其對心腦血管疾病的作用。

1.1 ABO血型和冠心病的關系冠心病可分為急性冠脈綜合征和慢性冠脈病，前者包括不穩定型心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死以及ST段抬高性心肌梗死。關于心絞痛和ABO血型關系的研究目前尚少。在2008年有學者總結分析既往45年的回顧性研究后指出非O型血人群較O型血人群發生心肌梗死的風險增加，但前瞻性研究的觀點卻不統一；大部分研究發現A型血人群發生心肌梗死的風險較O型血人群高；而心絞痛和ABO血型并無相關性。近5年內大部分研究證實非O型血人群更易發生冠心病，并且發現ABO血型基因座中存在與冠心病相關的基因位點，但A/AB/B三種血型中最易引起冠心病的血型尚未明確。

兩組大型前瞻性隊列研究矯正了冠心病相關危險因素(糖尿病病史、吸煙、飲酒、肥胖等)后發現A/B/AB型血人群發生冠心病的風險均較O型血人群高，其中AB型血人群發生冠心病風險最高，其次是B型和A型血人群；且非O型血人群(包含A、B、AB型血)較O型血人群發生冠心病的風險增加，其人群歸因危險度是6.27%；并指出與O型血人群相比，非O型血人群中肥胖的女性較BMI＜25 kg/m2的女性冠心病風險高[6]，此外還將7組前瞻性的研究進行薈萃分析，顯示非O型血人群發生冠心病的風險較O型血人群高11%。在意大利人群中展開的一項研究也表明非O型血患者缺血性心臟病的死亡率高于O型血患者[7]。關于ABO血型和年輕人群(指男性＜45歲，女性＜55歲)冠心病關系的研究尚缺乏。臺灣地區的一項研究[8]發現年輕人群中A型血較非A型血更易發生冠狀動脈疾病和心肌梗死，可能提示A型血人群發生冠狀動脈疾病和心肌梗死的年齡較其他血型早。而另有一項在印度東部孟加拉人口中展開的包含250名患者的病例對照研究[9]顯示，AB血型降低了冠心病的風險，而O型血卻增加了冠心病的風險，并發現AB型血患者血漿中的高密度脂蛋白濃度最高，O型血則最低，這項研究提示了種族差異、樣本量大小以及研究方法不同在研究冠心病危險因素中起重要作用。

隨著基因測序技術的發展，ABO血型不同等位基因和冠心病關系的研究也逐漸展開。一項病例對照研究指出與含等位基因O11單倍體人群相比，含A11等位基因單倍體人群發生心肌梗死的風險增加了18%；與O1O1人群比較，含A11等位基因雙倍體人群發生心肌梗死的風險增加了23%[10]。另一針對克羅地亞人的回顧性病例對照研究提出O1A1基因型人群發生心肌梗死的風險較OO基因型人群高，而非OO基因型與OO基因型人群發生心肌梗死的風險無明顯差異[11]。由于該研究并未采用常見的心血管疾病危險因素進行結果矯正，故存在一定的局限性。此外，Clark等[12]總結發現B等位基因是發生心肌梗死的獨立危險因素。GWAS證實了ABO基因座中存在一些基因位點與心腦血管疾病相關。在歐洲人群中展開的一項回顧性病例對照研究（病例組是心肌梗死患者，對照組是單純的冠狀動脈疾病患者）顯示ABO基因座中單核苷酸多態性（Single nucleotide polymorphism，SNP）rs514659 C與心肌梗死風險增加有關但與單純的冠狀動脈疾病無關，并提出該關聯是由ABO血型等位基因介導的；同時還發現與靜脈血栓相關的SNP rs657152和rs505922以及與vWF、FVIII相關的SNP rs687621、rs687289均同rs514659存在連鎖不平衡關系；進一步采用不同的SNP載體標記ABO血型后發現非O型血人群較O型血人群更易發生心肌梗死[1]。這可能提示ABO血型促進血栓形成和粥樣硬化斑塊破裂，而和粥樣硬化形成無關；也不排除冠心病血管病變的狹窄程度與ABO血型存在一定關聯。故有研究將冠狀動脈血管狹窄程度按照Gensini評分分為對照組(無冠狀動脈狹窄)和病變組（單支、雙支、三支及以上冠狀動脈狹窄）后發現冠脈病變累及血管數越多，非O型血所占比例越高，B型血的檢出率也越高，并且各組非O型血Gensini評分均較O型血高，其中B型血人群的Gensini評分最高。提示非O型血與冠脈狹窄有關，其中B型血與冠脈狹窄程度密切相關[13]。

1.2 ABO血型和腦卒中關系腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中主要包括心源性腦卒中、大血管性腦卒中、小血管性腦卒中以及隱源性腦卒中。出血性腦卒中可分為自發性腦出血和繼發性腦出血。一個病例對照研究顯示含B等位基因單倍體的人群較含O1等位基因單倍體人群發生缺血性腦卒中的風險增加了47%；標記B等位基因單倍體型的SNPs載體ABO-020182和ABO-021867也與缺血性腦卒中的風險高有關；同O1O1比較，B等位基因雙倍體人群發生缺血性腦卒中的風險增加了59%；但并未發現與出血性腦卒中有關的ABO等位基因或SNPs位點[10]，不排除樣本量過少引起的假陰性結果，且含A2、O1O2血型的人群較少，無法分析該血型同出血性腦卒中的關系。

一項前瞻性聯合橫斷面研究發現ABO基因座中存在與凝血因子相關的23個SNPs，其中與vWF和FVIII相關的rs505922 C等位基因同大血管性腦卒中、心源性腦卒中有關，而與小血管性腦卒中無關，并進一步指出rs505922等位基因T是腦卒中的保護因素[2]。血栓栓塞在大血管以及心源性腦卒中發病中起重要作用，故該研究反映終末期凝血及血栓形成在缺血性腦卒中起重要作用。也有研究指出ABO血型和腦卒中并無相關性[14]。這項包含600例70歲以下腦卒中患者的研究顯示ABO血型表型、ABO血型基因型以及7個多態性基因位點（rs512770，rs625593，rs630014，rs687621，rs7853989，rs8176731，rs8176682, rs8176747）均與四種缺血性腦卒中無關。

在1976年，Lonescu就已報道了O型血以及B型血患者腦出血的發病率高于其他血型。高血壓腦出血是自發性腦出血的主要病因，具有一定的遺傳傾向。2010年國內的一項研究也發現O型血人群較其他血型人群更易發生高血壓腦出血，而AB型血人群發生高血壓腦出血的機率較少[15]。也有一項包含229例患者的回顧性研究提出ABO血型不能作為評估自發性腦出血預后的指標[16]。

2 ABO血型作用于冠心病、腦卒中的機制

動脈粥樣硬化形成、粥樣斑塊破裂以及血栓形成是心腦血管疾病發病的重要病理改變。vWF以及FVIII是凝血途徑中的重要因子，參與血栓的形成。外周血中可溶性選擇素是由細胞表面選擇素的膜外段脫落或者水解形成，而血液循環中的可溶性選擇素E、可溶性選擇素P以及可溶性細胞間粘附因子-1同膜結合的選擇素或粘附因子類似，可結合白細胞以及血小板，參與血栓形成、炎癥發生以及動脈粥樣硬化的過程，是冠心病、腦卒中發病的重要機制。

2.1 ABO血型和vWF、FVIII的關系研究表明非O型血人群外周血中的vWF以及FVIII水平較O型血人群高[17]。A、B抗原結構存在于經胰酶處理的vWFAl區的48/52-KDa片段上，A型或B型抗原的清除均會導致vWF空間構象的改變從而導致vWF水平下降，故O型血人群血漿中的vWF水平較非O型血人群低[18]。ABO血型可以通過改變vWF的合成速度、分泌，調節其被水解蛋白酶ADAMTS13水解的速度，改變其清除率或者改變vWF的生物活性，也可能是上述事件的綜合作用影響血漿中vWF的水平[19]。

2.2 ABO血型和可溶性選擇素以及細胞間粘附因子的關系通過研究不僅發現ABO基因座中遺傳變異(SNP rs651007、rs579459、rs649129)的次要等位基因和血漿中的可溶性選擇素E、可溶性選擇素P以及可溶性細胞間粘附因子-1水平下降有關，還發現包含1個或更多A1等位基因的人群較含O/O等位基因的人群血漿中上述細胞因子水平低[3-4]。

A型血主要含A1和A2等位基因，而A1等位基因的糖基化轉移酶的活性較A2高38倍[20]，研究顯示A2與血漿中的可溶性選擇素P水平負相關，但作用較A1弱，提示ABO抗原的糖基化可能影響選擇素的水解、脫落等[4]；白細胞可結合內皮細胞表面的ABO抗原，而A抗原能加強白細胞和選擇素的粘附作用，從而使膜結合的選擇素水解及脫落減少，導致可溶性選擇素水平下降。但有研究提出外周血中高濃度的可溶性選擇素以及粘附因子和心腦血管風險增加有關，這就和以上的論述有所矛盾，具體的分子機制還有待進一步的研究。

3 展望

ABO血型的等位基因以及ABO基因座中的SNPs載體與冠心病、腦卒中關系尚需要進一步研究證實，而與冠心病、腦卒中相關聯的SNPs位點在ABO基因組中的精細定位也需深入探究。ABO血型作用于冠心病、腦卒中的分子生物學機制對協助心腦血管疾病的預防、治療，改善其預后等均有重要作用。能否通過抑制ABO血型的糖化轉移酶活性或其它途徑來減少心腦血管疾病的發病風險尚需要大樣本量、前瞻性、嚴謹的科學研究來明確。

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R457.1+1

A

1003—6350（2014）03—0380—03

2013-10-19)

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.03.0145

熊祖應。E-mail：xiongzy2005@163.com