共聚維酮對干壓法制備的桂葛顆粒中葛根素溶出速率的影響

談 震， 鄭立發， 鄧 瑾

(1.江蘇省省級機關醫院藥劑科， 江蘇 南京 210024; 2.中國藥科大學藥學院， 江蘇 南京 210009)

桂葛顆粒原方出自于《傷寒論》，主要由葛根、桂枝、芍藥、炙甘草等六味中藥組成，具有解肌發表、升津舒經功效，用于治療外感風寒、頭痛發熱。為了減少桂葛顆粒的服用量，減少輔料用量，將桂葛顆粒提取液噴霧干燥粉采用干壓法制粒。由于桂葛顆粒中的主要藥效成分葛根素難溶于水，所以實驗研究了共聚維酮對桂葛顆粒中葛根素溶出速率和顆粒成型的影響。

1 材料

LC-10AT型高效液相色譜儀、SPD-10A紫外檢測器(日本島津公司)；FA-2004型電子天平(上海精密儀器廠)；LGJ干法制粒機(寧波市江東華中機械廠)； FT-2000脆碎度測定儀(天津矽新科技有限公司)；RCZ-5A智能溶出試驗儀(天津大學藥檢儀器廠)。

葛根素對照品(批號110752-200511，供含量測定用)由中國食品藥品檢定研究院提供；甲醇為色譜純。桂葛顆粒噴霧干燥粉由本實驗室自制。共聚維酮(plasdone S-630)由上海昌為醫藥輔料科技有限公司提供。

2 方法與結果

2.1 干壓法制備桂葛顆粒與質量評價方法

2.1.1 制備方法 設置干壓法制粒工藝參數(滾輪壓力1.5 MPa、滾輪頻率為10 Hz)，將桂葛顆粒噴霧干燥粉分別與不同量的共聚維酮混合均勻，加入到干法制粒機中壓成藥片，經粉碎機粉碎成小顆粒后，整粒，完畢，取出顆粒備用。

2.1.2 顆粒得率測定[1-2]取上述顆粒30 g，精密稱質量，置規定的24～60目藥篩中，保持水平狀態過篩，左右往返，邊篩動邊輕叩3 min，精密稱定質量，計算24～60目顆粒得率。結果見表1。

(1)

表1 桂葛顆粒成型性評價結果

2.1.3 顆粒脆碎度測定[3]取顆粒適量，過24目和45目藥篩，然后稱取24～45目顆粒約10 g，精密稱定質量，置于脆碎度測定儀中，外加約200顆平均直徑為4 mm的玻璃珠，旋轉時間10 min，轉速25 r/min。旋轉完畢后，移出玻璃珠，過45目篩，稱量剩余顆粒的質量，計算脆碎度。結果見表1。

(2)

2.1.4 顆粒外觀評價 通過觀察，將顆粒粒形好、粒度均勻定為10分，顆粒粒形差、粒度分散定位1分，對所得顆粒的外觀進行評價。結果見表1。

由表1可知，隨著共聚維酮用量的增加，顆粒得率增加，脆碎度降低，顆粒外觀改善。其中共聚維酮用量為噴霧干燥粉的10%時，顆粒的成型性最佳。

2.2 葛根素測定方法[4]

2.2.1 色譜條件 Agilent ZORBAX SB-C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)；流動相為甲醇-0.1%磷酸的水(32∶68)；檢測波長250 nm；體積流量1.0 mL/min；柱溫30 ℃；理論塔板數按葛根素峰計算不低2 500。

2.2.2 線性關系考察 精密稱取以五氧化二磷為干燥劑，減壓干燥24 h的葛根素對照品適量，加甲醇制成每1 mL含0.16 mg的溶液，作為對照品貯備溶液。精密量取貯備液適量，加甲醇稀釋至質量濃度為160.0、80.0、40.0、20.0、10.0、5.0 μg/mL的溶液，按上述色譜條件分別進樣20 μL，測定峰面積，以質量濃度(μg/mL)為橫坐標，峰面積為縱坐標進行線性回歸，得回歸方程為：Y=4.265X-257.41，結果表明葛根素在質量濃度160.0～5.0 μg/mL范圍內呈良好的線性關系。

2.2.3 精密度試驗 取“2.2.2”項下配制40.0 μg/mL的溶液，進樣20 μL，重復進樣6次，測定葛根素峰面積的RSD為0.22%。

2.2.4 穩定性試驗 取本品樣品，照溶出度測定項下方法制備供試品溶液，分別于0、2、4、8、12 h取樣，按上述色譜條件分別進樣20 μL，測定葛根素峰面積，所得供試品峰面積的RSD為0.87%。結果表明，供試品溶液在12 h內穩定。

2.2.5 重復性試驗 精密稱取本品樣品6份，照溶出度測定項下方法，測定60 min的葛根素溶出度，6份樣品的溶出度RSD為1.85%。

2.2.6 加樣回收率試驗 取本品不含葛根的陰性顆粒6份，分別加入不同量的葛根素對照品，照溶出測定項下的方法測定, 計算回收率, 結果平均回收率為98.9%，RSD為0.92%。

2.3 溶出度的測定 取干壓法制備的桂葛顆粒各5 g，精密稱定，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄XC)第二法[5]，以脫氣的蒸餾水900 mL為溶出介質，轉速為50 r/min，分別在5、10、20、30、45、60 min取樣5 mL(同時補加同溫度等量溶出介質)，以0.45 μm微孔濾膜過濾，取續濾液20 μL進行HPLC測定, 測定結果代入標準曲線計算濃度, 并換算成累積溶出百分率, 以橫坐標為時間(t), 縱坐標為累積溶出百分率(%) 作圖。結果見圖1。

圖1 共聚維酮用量對桂葛顆粒中葛根素溶出度的影響(n=6)

由圖1可以看出，加入共聚維酮后，桂葛顆粒中葛根素各時間點溶出速率和溶出度顯著提高。并且隨著共聚維酮的用量增加，葛根素的溶出速率呈現增加的趨勢。對t50(藥物溶出50%所需時間)、td(藥物溶出63.2%所需時間)、m(溶出曲線斜率)三個溶出度參數進行方差分析，結果表明三者之間差異具有統計學意義(P<0.05)，當共聚維酮用量為噴霧干燥粉的10%時，溶出速率最快，10 min溶出即可達90%，因此從工業化生產角度和經濟角度考慮，共聚維酮用量不需要超過10%。見表2。

表2 共聚維酮用量對溶出參數的影響

3 討論

濕法制粒工序復雜，生產周期長[6-7]；干壓法制粒的優點是工藝過程簡單和輔料用量少[8]，可以最大限度減少物料與水和熱的接觸，提高制劑的穩定性，縮短生產周期，提高生產效率，降低生產成本[9-10]。本實驗中采用干壓法制備桂葛顆粒，前期實驗對干壓法制粒工藝參數進行了優選，實驗發現當滾輪壓力1.5 MPa、滾輪頻率10 Hz時，桂葛顆粒的成型性好。

共聚維酮為水溶性有機高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(PVP)與醋酸乙烯酯(VA)的線性共聚物，由于共聚維酮分子是PVP和VA的共聚結構，因此它兼具了PVP和VA的性質。共聚維酮保留了PVP良好的水溶性和黏結性，又比PVP具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強的表面活性[11]。桂葛顆粒中的主要藥效成分葛根素難溶于水，選用共聚維酮作為輔料，既可以改善顆粒的成型性，又可以促進葛根素的溶出。從實驗的結果可以看出，共聚維酮用量為10%時，葛根素溶出速率最快，顆粒的成型性最好。由于桂葛顆粒只有10%的輔料應用空間，本實驗沒有進一步研究共聚維酮用量高于10%時，對溶出速率和成型性的影響。

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