胰島素樣生長(zhǎng)因子-1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

閻曉路 高哲 孫云

乳腺癌目前已成為全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在女性腫瘤中位居第二［1］。2010年《中國(guó)乳腺疾病調(diào)查報(bào)告》指出中國(guó)乳腺癌患者約占全球的15%，其數(shù)量已超過20萬例。2011年美國(guó)權(quán)威雜志公布乳腺癌占女性新發(fā)惡性腫瘤的30%，在美國(guó)女性惡性腫瘤的發(fā)病率位居第一。根據(jù)大量研究報(bào)道，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)參與正常乳腺的發(fā)育并在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用，與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)。

1 IGF-1和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(Insulin-like Growth Factor-1 Receptor，IGF-1R)

IGF系統(tǒng)于1957年由Salman和Daughaday發(fā)現(xiàn)，是氨基酸序列與胰島素相似的多肽類細(xì)胞增殖調(diào)控生長(zhǎng)因子，由胰島素樣生長(zhǎng)因子-1及其受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子-2及其受體以及六種結(jié)合蛋白組成。整個(gè)系統(tǒng)通過調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡來調(diào)節(jié)個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

IGF-1由位于第12號(hào)染色體上的基因編碼，是含有70個(gè)氨基酸的堿性單鏈多肽，與胰島素有60%的同源性。機(jī)體的肝臟、脂肪、骨髓、腦等器官組織都能合成和分泌IGF-1，而循環(huán)中的IGF-1主要來源于肝臟。影響肝臟合成IGF-1的主要因素是生長(zhǎng)激素、胰島素和營(yíng)養(yǎng)狀況。

IGF-1R為跨膜蛋白，由兩條共價(jià)多肽鏈α亞基和β亞基構(gòu)成。配體結(jié)合胞外的α亞基，其中IGF-1R與IGF-1結(jié)合的部位為半胱氨酸富集區(qū)域。β亞基富含酪氨酸激酶，為IGF-1R的跨膜結(jié)構(gòu)。配體IGF-1與IGF-1R的胞外α亞基結(jié)合后，引起跨膜IGF-1R的β亞基結(jié)構(gòu)改變，激活酪氨酸激酶，使下游底物發(fā)生一系列的磷酸化作用，通過激活PI3K/Akt或MAPK信號(hào)通路，使Bcl家族中的BAD蛋白發(fā)生磷酸化失活，從而減少細(xì)胞凋亡。同時(shí)，MAPK通路還可以激活核內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞增殖［2］，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展直接相關(guān)，干擾該受體的配體依賴性激活有望成為乳腺癌的一種潛在的治療措施。

2 IGF-1和IGF-1R與乳腺發(fā)育

出生時(shí)乳腺由脂肪墊組成。女性乳腺發(fā)育始于青春期，雌激素、泌乳素、生長(zhǎng)激素等都參與了乳腺的發(fā)育過程。升高的雌激素水平促進(jìn)乳腺管的形成，生長(zhǎng)激素、雌激素能刺激乳腺組織末端乳芽形成(terminal end buds，TEBs)。但 Ruan 等［3］發(fā)現(xiàn)在垂體切除的動(dòng)物中給予IGF-1能直接刺激乳腺發(fā)育，并進(jìn)一步在IGF-1敲除的雌性小鼠中發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素不能直接刺激乳腺組織末端乳芽形成，可見生長(zhǎng)激素對(duì)乳腺組織末端乳芽的形成沒有直接的作用，必須通過IGF-1的介導(dǎo)。如果缺少IGF-1，單純的雌激素、生長(zhǎng)激素也不能促進(jìn)乳腺管的形態(tài)發(fā)生，但是如果缺少雌激素、孕酮、生長(zhǎng)激素，單純給予IGF-1能夠在一定程度上促進(jìn)乳腺管分支形成［3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)不論缺少IGF-1還是生長(zhǎng)激素，即使有充足的雌激素仍然不能啟動(dòng)乳腺發(fā)育，所以IGF-1在乳腺發(fā)育中的作用舉足輕重。垂體分泌的生長(zhǎng)激素促進(jìn)乳腺間質(zhì)分泌IGF-1，IGF-1與IGF-1R結(jié)合促進(jìn)了乳腺管的增生、乳腺發(fā)育。但是超生理濃度的生長(zhǎng)激素和IGF-1或過表達(dá)均可導(dǎo)致乳腺增生。Kleinberg等研究報(bào)道過量生長(zhǎng)激素能引起嚙齒類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物乳腺增生［4］。Bonnette等發(fā)現(xiàn)過表達(dá)IGF-1并伴有p53突變易促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生［5］，持續(xù)激活I(lǐng)GF-1R有相似作用［6］。

3 IGF-1和IGF-1R與乳腺癌

3.1 IGF-1與乳腺癌 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素和IGF-1過表達(dá)促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生［7］，相反，IGF-1缺陷小鼠乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低［8］，均提示IGF-1與乳腺癌的發(fā)生存在相關(guān)性。流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，血清中IGF-1水平的增高與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。細(xì)胞水平上，IGF-1能促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，同時(shí)還參與血管的發(fā)生。Zatelli等［9］研究發(fā)現(xiàn)IGF-1可以與雌激素發(fā)生相互協(xié)同作用，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。Canzlan等［10］研究表明IGF-1可以增高機(jī)體對(duì)致癌因素敏感性，高表達(dá)IGF-1的轉(zhuǎn)基因鼠中可見到包括乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的發(fā)生，癌癥發(fā)生率較同窩非轉(zhuǎn)基因鼠增高。此外 Tang等［11］通過誘導(dǎo)人乳癌MCF-7細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白的積聚和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，提出IGF-1還可以促進(jìn)新生血管形成。IGF-1在腫瘤細(xì)胞的遷移中也發(fā)揮重要作用。Shang［12］等研究發(fā)現(xiàn)IGF-1對(duì)應(yīng)抗體及其反義核酸均能抑制裸鼠乳腺癌細(xì)胞的移植性生長(zhǎng)，表明阻斷IGF-1受體可以抑制乳腺癌細(xì)胞遷移。

臨床研究也表明IGF-1可以調(diào)節(jié)正常乳腺的發(fā)育并在乳腺癌的發(fā)生中起重要作用。Rollison等［13］選取美國(guó)西南部女性184例乳腺癌患者和522例健康對(duì)照者進(jìn)行病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示不論絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后的女性，其血清中IGF-1水平與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均呈正相關(guān)。英國(guó)內(nèi)源性激素和乳腺癌研究小組也有報(bào)道，血清IGF-1水平與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這一結(jié)果可能局限于雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤患者并與女性絕經(jīng)狀態(tài)無關(guān)［14］。

3.2 IGF-1R與乳腺癌 IGF-1R是一種對(duì)細(xì)胞分化和細(xì)胞增殖起著重要作用的膜蛋白，通常狀態(tài)下，人體內(nèi)正常生理水平的IGF-1R對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的表型維持有著舉足輕重的作用［15］。有研究報(bào)道IGF-1R不僅對(duì)正常細(xì)胞有增殖作用，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂增殖并向惡性轉(zhuǎn)化，另外還有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［16］，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。王培林等［17］研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1R、環(huán)氧化酶-2的高表達(dá)可能與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān);而且IGF-1R可能參與了乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程。田蒙等［18］利用免疫組織化學(xué)的方法對(duì)乳腺癌組織和良性病變組織進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)IGF-l R在乳腺癌組織和良性病變組織中均有不同程度的表達(dá)。Jerome等［19］報(bào)道IGF-1R可以介導(dǎo)乳腺中正常細(xì)胞或惡性組織細(xì)胞有絲分裂，乳腺癌高表達(dá)IGF-1R。另外，研究表明IGF-1R的表達(dá)與腫瘤放射抗拒相關(guān)［20］。李萍等［21］研究結(jié)果表明阻斷IGF-1R可抑制IGF-1R高表達(dá)的MDA-MB-468細(xì)胞的增殖，提高放射敏感性，增加細(xì)胞凋亡。可能與其增加照射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和下調(diào)PI3K/Akt和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)路徑有關(guān)。

4 IGF-1和IGF-1R與乳腺癌預(yù)后

近年有很多關(guān)于血清IGF-1水平與乳腺癌臨床結(jié)局、臨床病理狀況如雌激素受體、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)等的相關(guān)關(guān)系的研究。Vadgama等［22］發(fā)現(xiàn)乳腺癌治療后患者IGF-1水平僅與腫瘤大小、孕激素水平有關(guān)，與年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、雌激素受體無關(guān)，接受三苯氧胺治療的患者血清IGF-1水平降低，乳腺癌復(fù)發(fā)率降低，生存時(shí)間更長(zhǎng)。Coskun等報(bào)道乳腺癌轉(zhuǎn)移患者較無轉(zhuǎn)移患者及健康受試者有更高的血清IGF-1水平，并與雌激素受體是否陽(yáng)性無關(guān)，但是該研究樣本數(shù)量較小［23］。Holdaway等［24］通過測(cè)量早期和進(jìn)展期乳腺癌患者化療前基礎(chǔ)狀態(tài)和化療后一周血清IGF-1水平發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)IGF-1水平與生存率無關(guān)，不論早期和進(jìn)展期乳腺癌患者血清IGF-1水平均沒有因化療有所改變，IGF-1水平的降低似乎與總生存率也無關(guān)。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道乳腺癌患者血清中IGF-1水平與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期密切相關(guān)，明顯高于乳腺良性病變組織和對(duì)照組。在IGF-1R對(duì)乳腺癌預(yù)后影響的研究中耿懷成等［25］報(bào)道，乳腺癌組織IGF-1R高表達(dá)組5年生存率顯著低于IGF-1R低表達(dá)組。雖然已報(bào)道的IGF-1和IGF-1R與乳腺癌預(yù)后的研究中結(jié)果尚具有不一致性，但是大部分的研究提示IGF-1水平降低與更有利的組織病理學(xué)特征和更好的預(yù)后相關(guān)，當(dāng)然這也需要以后更多的研究反復(fù)驗(yàn)證。

豐富的證據(jù)表明，IGF-1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，血清IGF-1水平有望成為預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)記物。另外，理論上我們也可以通過抑制IGF-1產(chǎn)生，抑制IGF-1R介導(dǎo)效應(yīng)等治療乳腺癌，可能是具有良好應(yīng)用前景的乳腺癌治療策略。近年來靶向IGF系統(tǒng)藥物成為研發(fā)熱潮，很可能會(huì)為乳腺癌患者的治療帶來新的希望。

1 Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin，2011，61:69-90.

2 黃桂林，張劍權(quán)，吳毅平，等.新輔助化療對(duì)乳腺癌患者胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體表達(dá)的影響.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2009，16:834-837.

3 Ruan W，Monaco ME，Kleinberg DL.Progesterone stimulates mammary gland ductal morphogenesis by synergizing with and enhancing insulinlike growth factor-I action.Endocrinology，2005，146:1170-1178.

4 Kleinberg DL，Ameri P，Singh B.Pasireotide，an IGF-I action inhibitor，prevents growth hormone and estradiol-induced mammary hyperplasia.Pituitary，2011，14:44-52.

5 Bonnette SG，Hadsell DL.Targeted disruption of the IGF-I receptor gene decreases cellular proliferation in mammary terminal end buds.Endocrinology，2001，142:4937-4945.

6 Carboni JM，Lee AV，Hadsell DL，et al.Tumor development by transgenic expression of a constitutively active insulin-like growth factor I receptor.Cancer Res，2005，65:3781-3787.

7 Wennbo H，Tornell J.The role of prolactin and growth hormone in breast cancer.Oncogene，2000，19:1072-1076.

8 Wu Y，Cui K，Miyoshi K，et al.Reduced circulating insulin-like growth factor Ilevels delay the onset of chemically and genetically induced mammary tumors.Cancer Res，2003，63:4384-4388.

9 Zatelli MC，Minoia M，Molb D，et al.Growth hormone express promotes breast career ehemoresistanee.J Clin Endocrinol Metab，2009，94:3931-3938.

10 Canzlan F，Cox IX，Setiawan VW，et al.Comprehensive analysis of common genetic variation in 61 genes related to steroid hormone and insulin—like srowth factor-I metabolism and breast cancer risk in the NCI breast and prostate cancer cohort congortium.Hum Mol Genet，2010，19:3873-3884.

11 Tang X，Zhang Q，Shi S，et al.Bisphosphonates suppress insulin-like growth factor 1-induced angiogenesis via the HIF-1alpha/VEGF signaling pathways in human breast cancer cells.Int JCancer，2010V126N1:90-103.

12 Shang Y，Mao Y，Batson J，et al.Antixenograft tumor activity of a humanized anti-insulin-like growth factor-i receptor monodonal anti-body is associated with decreased AKT activation and Oucose uptake.Mol Cancer Ther，2008，7:2599-2608.

13 Rollison DE，Giuliano AR，Risendal BC，et al.Serum insulinlike growth factor(IGF)-1 and IGF binding protein-3 in relation to breast cancer among Hispanic and white，non-Hispanic women in the US Southwest.Breast Cancer Res Treat，2010，121:661-669.

14 Key TJ，Appleby PN，Reeves GK，et al.Insulin-like growth factor 1(IGF1)，IGF binding protein 3(IGFBP3)and breast cancer risk:pooled individual data analysis of 17 prospective studies.Lancet Oncol，2010，11:530-542.

15 Han VK，Smith A，Myint W，et al.Mitogenic activity of epidermal growth factor on newborn rat astroglia:interaction with IGF.Endocrinology，1992，131:1134-1142.

16 Fürstenberger G，Senn HJ.Insulin-like growth factors and cancer.Lancet Oncol，2002，3:298-302.

17 王培林，杜瑛，高旭洋.乳腺癌中胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)及環(huán)氧化酶-2(COX-2)表達(dá)以及相關(guān)性研究.包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，26:20-22.

18 田蒙，宋曼，孫偉.胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體在乳腺良惡性腫瘤中的表達(dá)及其臨床意義.中外健康文摘，2013，10:124-126.

19 Jerome L，Shiry L，Leyland-Jones B，et al.Anti-insulin-like growth factor strategles in breast cancer.Semin Oncol，2004，31:54-63.

20 Allen GW，Saba C，Armstrong EA，et al.Insulin-like growth factor-I receptor signaling blockade combined with radiation.Cancer Res，2007，67:1155-1162.

21 李萍，章青，李兆斌，等.阻斷胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體信號(hào)傳導(dǎo)路徑對(duì)人乳腺癌細(xì)胞放射增敏作用機(jī)制研究.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21:11-12.

22 Vadgama JV，Wu Y，Datta G，et al.Plasma insulin-like growth factor-I and serum IGF-binding protein 3 can be associated with the progression of breast cancer，and predict the risk of recurrence and the probability of survival in African-American and Hispanic women.Oncology，1999，57:330-340.

23 Coskun U，Gunel N，Sancak B，et al.Significance of serum vascular endothelial growth factor，insulin-like growth factor-I levels and nitric oxide activity in breast cancer patients.Breast，2003，12:104-110.

24 Holdaway IM，Mason BH，Lethaby AE，et al.Serum insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 following chemotherapy for advanced breast cancer.ANZ JSurg，2003，73:905-908.

25 耿懷成，王冰蟬，陳薇薇，等.胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(IGF-IR)在乳腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義初探.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2011，19:3625-3628.