呼出氣一氧化氮檢測對支氣管哮喘患者長期管理的意義

李偉棠 黃蘭卿 梁紅衛 鄧 睿 鐘英豪 廖軍紅 張志萍 李世澤

廣東省江門市人民醫院呼吸科，廣東江門 529000

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥 大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥與氣道高反應性相關，通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復發作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發作、加劇，多數患者可自行緩解或經治療后緩解。支氣管哮喘如診治不及時，隨著病程的延長可產生氣道不可逆性狹窄及氣道重塑[1]，導致肺功能下降，嚴重影響了患者的生活質量，并給社會和家庭帶來巨大的經濟負擔，因此，合理防止支氣管哮喘發作至關重要。

由于支氣管哮喘的復發性和多變性，需不斷評估支氣管哮喘的控制水平，治療方法則依據控制水平進行調整，因此，對支氣管哮喘患者應進行長期管理，目標是使支氣管哮喘癥狀能得到控制，防止氣道出現不可逆性狹窄及氣道重塑，使支氣管哮喘病患者活動不受限制，并能與正常人一樣生活、工作。

目前對支氣管哮喘患者進行長期管理的方法主要是按照2008 年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組的《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的意義、診斷、治療管理方案）》（以下簡稱“指南”）進行宣教及根據哮喘病情控制分級制訂治療方案進行藥物治療[2]，但這種病情控制分級是基于支氣管哮喘患者氣道高反應性的嚴重程度，而不是支氣管哮喘患者慢性氣道炎癥的嚴重程度。本研究擬通過定期檢測支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮濃度（FeNO），選擇吸入不同劑量糖皮質激素最大限度控制氣道炎癥水平，以探討支氣管哮喘患者FeNO 對支氣管哮喘長期管理的指導意義。 現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010 年12 月～2012 年11 月在江門市人民醫院（以下簡稱“我院”）呼吸科門診的57 例支氣管哮喘患者。 隨機分為觀察組31 例，其中男13 例，女18例，年齡22～65 歲，平均（38.11±12.53）歲；對照組26 例，其中男11 例，女15 例，年齡21～62 歲，平均（37.81±12.11）歲。 兩組年齡、性別、病程、合并癥等比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。 納入標準：所有支氣管哮喘患者的診斷均參照指南[2]。排除標準：首次FeNO 不高于正常值（FeNO＜35 ppb）；無法配合完成FeNO 檢測者；4 周內有呼吸道感染史；4 周之內接受過激素治療者。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 測定方法 使用瑞典Aerocrine 公司生產的一氧化氮測定儀（NIOXMINO），依據2005 年美國胸科學會/歐洲呼吸學會的專門委員會推薦的FeNO標準化測定指南進行[3]。檢測當天無飲用酒精、咖啡類飲料，無被動吸煙，不能進食高硝酸鹽食物（如香腸、動物內臟、萵苣和菠菜等），無劇烈運動，當天禁用支氣管舒張劑、白三烯受體拮抗劑等藥物，檢查前不能行肺功能、支氣管激發試驗及誘導痰檢查,利用操作界面向受試者講解各檢測步驟要點。 呼氣流速為50 mL/s。 囑患者先盡量呼氣排空肺內氣體，用嘴緊含過濾器，深吸氣后以平穩的氣流均勻呼氣，呼出時間為10 s。

1.2.2 哮喘控制測試 （ACT） 評分方法 采用標準的ACT 問卷。由經過培訓具有支氣管哮喘診治經驗的醫師詳細向患者及家屬解釋ACT 的測試要求和填寫方法，由患者自行填寫后，計算出ACT 得分，ACT＝25 分為完全控制，20～＜25 分為部分控制，ACT＜20 分為未控制。

1.2.3 治療方法 選用英國葛蘭素史克制藥公司生產的沙丁胺醇氣霧劑（萬托林氣霧劑， 批號：KR0262、KR0291、KR0320、KR0342、KR0361、BB0013、BB0049、BB0076、BB0098）、沙美特羅氟替卡松吸入劑（舒利迭）50/100（批號：R458976、R489972、R5118593、R531858、R555070、R577923、R597436、R620732、R626497）、 沙美特羅氟替卡松吸入劑（舒利迭）50/250（批號：R482596、R507134、R521472、R547880、R554784、R571442、R601475、R624504）、沙美特羅氟替卡松吸入劑（舒利迭）50/500（批號：R465040、R483629、R525342、R538929、R560672、R581725、R606193）。 治療組按需吸入沙丁胺醇氣霧劑，同時按起始FeNO 吸入沙美特羅氟替卡松，早晚各1 次，每次1 吸，當35 ppb≤FeNO＜50 ppb，吸入沙美特羅氟替卡松50/100；50 ppb≤FeNO＜75 ppb，吸入沙美特羅氟替卡松50/250；FeNO≥75 ppb，吸入沙美特羅氟替卡松50/500，每個月根據FeNO 調整1 次藥物劑量，控制FeNO 降至正常值（FeNO＜35 ppb）后停沙美特羅氟替卡松，FeNO 升高再按前使用沙美特羅氟替卡松；對照組按照指南哮喘病情控制分級制定治療方案[2]按需吸入沙丁胺醇氣霧劑，同時按分級吸入不同劑量沙美特羅氟替卡松，每3 個月根據ACT 評分調整1 次藥物劑量， 如果使用該分級治療方案不能夠使支氣管哮喘得到完全控制， 治療方案升級，如果ACT 評分為完全控制，治療方案降級。 兩組均隨診1 年。

1.3 觀察指標

患者于用藥開始前和用藥后第1～12 個月測定FeNO 及進行ACT 評分。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPSS 17.0 對數據進行分析， 正態分布計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

對觀察組和對照組進行ACT 評分比較， 均較治療前改善，且這種改善持續存在，但觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。 見表1。 觀察組和對照組FeNO 較治療前改善， 且這種改善亦持續存在，但觀察組優于對照組，治療后除第1、8 個月外，其他月份的差異均有統計學意義（P ＜0.05）。 見表2。

3 討論

目前評判支氣管哮喘氣道炎癥的“金標準”是支氣管鏡下支氣管灌洗液和支氣管內膜活檢，但是屬于侵入性檢測，且操作較為復雜[4]，支氣管哮喘病患者不易接受反復檢測，同時可引起氣道高反應，只能作為研究工具，不可能作為臨床常規技術開展；誘導痰檢查也能直接監測氣道的炎癥，但影響因素較多，個體差異大，也可引起氣道高反應，約40%的病患者最終誘導不出痰液， 從而限制了在日常監測中的應用；呼出氣冷凝物檢測（EBC）[5]監測氣道炎癥尚無統一方法和標準，無法質量控制，僅在極少數單位開展，尚處于研究階段。

一氧化氮（NO）由一氧化氮合成酶（NOS）作用于底物L-精氨酸產生。少量NO，具有舒張氣道、血管平滑肌以及殺傷病原微生物的作用，但局部大量NO 產生引起氣道粘膜充血水腫，引起氣道高反應性，加重肺通氣/血流比例失調及加重支氣管痙攣，NO 對氣道損傷除了引起上述組織細胞的高毒性外，更為重要的是，局部激活IL-6、TNF-α、氧自由基等多種細胞因子會刺激NO 產生，而NO 又使細胞因子和粘附分子合成，促進導致炎癥介質釋放[6]，加重病程進展，NO 在支氣管哮喘患者的病理生理過程中起重要作用。NOS 至少有3 種不同的同工酶：神經性NOS、內皮細胞NOS、誘導型NOS。誘導型NOS 活性較高，不受鈣離子濃度的影響，可在呼吸道上皮細胞內特異性表達，在支氣管哮喘患者中，其表達顯著增高[7]。 呼出氣NO 主要產生于呼吸道上皮細胞，正常成人上呼吸道和鼻竇內的NO 水平高于下呼吸道的10 倍，在排除了鼻部NO 的影響后，呼吸道中的NO 主要來自下呼吸道。FeNO 主要是反映氣道嗜酸性粒細胞性炎癥的無創性標志物，當嗜酸粒細胞性氣道炎癥時，氣道炎癥細胞產生大量NO， 而中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥，FeNO 則無明顯改變[8]，而且，FeNO 具有檢測簡單、安全、能標準化測量、可在疾病的不同時期反復檢測、可重復性好等特點和優勢[9-10]。

1993 年國外研究者Alving 等[11]首先報道了FeNO與支氣管哮喘患者氣道炎癥程度呈正相關，其機制是在各種炎癥細胞因子的刺激下，引起氣道上皮及炎性細胞誘導型NOS 表達增高，從而合成FeNO 增多。 之后，一系列研究均相繼證實該結論，2005 年美國胸科學會/歐洲呼吸病學會將FeNO 的測定進行了標準化和規范化[3]，因此，FeNO 測定是目前最有應用和研究前景的支氣管哮喘氣道炎癥檢測方法。

有研究表明，與其他常用于診斷支氣管哮喘的指標相比，FeNO 同樣具有很高的靈敏性和特異性。Berkman 等[12]在一項針對85 例支氣管哮喘疑似病例的研究中得出結果，FeNO 診斷支氣管哮喘的敏感度在82.5%，特異度為88.9%；而同時應用乙酚膽堿為激發劑行支氣管激發試驗診斷支氣管哮喘的敏感度和特異度則分別為87.5%和86.7%， 兩者在敏感度、特異度方面相差不大。 Smith 等[13]對47 例有支氣管哮喘癥狀的病患者進行研究發現，常規氣道高反應檢測診斷支氣管哮喘的敏感性為0%～47%，FeNO 檢測診斷支氣管哮喘的敏感性為88%，作者認為FeNO 檢測診斷支氣管哮喘更為有利。

表1 兩組治療前、后哮喘控制測試評分的比較（分，）

表1 兩組治療前、后哮喘控制測試評分的比較（分，）

組別 治療前 治療后1 個月 2 個月 3 個月 4 個月 5 個月 6 個月 7 個月 8 個月 9 個月 10 個月 11 個月 12 個月觀察組（n＝31）對照組（n＝26）t 值P 值13.13±6.32 13.43±5.93 0.18＞0.05 19.87±4.66 17.11±5.12 2.13＜0.05 22.54±2.76 18.66±4.42 4.04＜0.01 21.66±3.12 18.91±4.78 2.61＜0.01 23.11±2.77 20.83±3.14 2.91＜0.01 22.43±4.22 19.16±4.17 2.93＜0.01 22.89±3.75 20.55±3.71 2.36＜0.05 21.36±3.44 18.90±4.07 2.47＜0.05 21.85±2.12 19.22±4.97 2.67＜0.01 23.32±2.46 19.86±5.07 3.36＜0.01 22.97±3.09 20.21±4.97 2.56＜0.05 22.96±2.99 20.10±3.95 3.11＜0.01 23.06±2.24 19.78±4.73 3.43＜0.01

表2 兩組治療前、后呼出氣一氧濃度的比較（ppb，）

表2 兩組治療前、后呼出氣一氧濃度的比較（ppb，）

組別 治療前 治療后1 個月 2 個月 3 個月 4 個月 5 個月 6 個月觀察組（n＝31）對照組（n＝26）t 值P 值78.72±31.55 79.05±32.02 0.04＞0.05 41.14±20.41 43.97±17.39 0.56＞0.05 35.33±13.88 44.29±16.64 2.22＜0.05 34.88±17.32 44.19±16.87 2.05＜0.05 34.12±16.02 43.65±18.22 2.10＜0.05 34.24±17.39 44.29±17.09 2.19＜0.05 33.75±17.12 44.07±18.01 2.21＜0.05組別 治療前 治療后7 個月 8 個月 9 個月 10 個月 11 個月 12 個月觀察組（n＝31）對照組（n＝26）t 值P 值78.72±31.55 79.05±32.02 0.04＞0.05 34.23±15.30 42.99±17.22 2.03＜0.05 35.11±16.32 43.09±16.77 1.81＞0.05 34.76±15.39 44.70±17.45 2.28＜0.05 35.20±14.72 44.27±16.94 2.16＜0.05 34.66±14.82 43.75±17.34 2.13＜0.05 34.08±14.70 44.14±16.09 2.46＜0.05

2004 年Nathan 等[14]總結了一種用于支氣管哮喘控制評估的方法，即ACT 評分，它包含有五個項目：支氣管哮喘癥狀、急救藥物的使用、支氣管哮喘對日常生活的影響以及支氣管哮喘控制的自我評價，其通過提供具體數值區分支氣管哮喘控制程度，與肺功能測定有良好的相關性，更能全面的評價哮喘患者的控制情況，較肺功能更準確[15]。 是一種有效的支氣管哮喘癥狀控制評估方法。

同一支氣管哮喘患者FeNO 和支氣管哮喘控制水平呈負相關，FeNO 隨著癥狀的嚴重程度而增高[16-21]。本研究也提示， 對同一個體，FeNO 與ACT 評分呈明顯負相關，因此，在對支氣管哮喘患者進行長期管理時，FeNO 可以代替ACT 評分對支氣管哮喘患者癥狀控制程度進行評估。

氣道慢性炎癥是支氣管哮喘發病的基礎，控制氣道慢性炎癥，就能控制支氣管哮喘的癥狀，有研究發現[16-19]，FeNO 在支氣管哮喘癥狀出現和肺功能檢查異常之前就已經開始升高。 本研究也顯示， 通過監測FeNO，當FeNO 升高后立即使用吸入皮質激素，可及時防止支氣管哮喘癥狀的出現， 從而使更多病例更好地持續控制支氣管哮喘癥狀， 與對照組比較，觀察組ACT 評分更高，評分變異更低，兩者差異有統計學意義。

指南[2]對于支氣管哮喘長期管理的方案是基于患者的癥狀和肺功能，也就是氣道高反應性，而不是氣道炎癥。 有研究表明支氣管哮喘癥狀及肺功能與FeNO 間并無顯著相關性， 即支氣管哮喘臨床表現不能反映氣道炎性反應水平[22-23]。 本研究也表明，FeNO與ACT 評分并無相關性。 指南[2]根據支氣管哮喘嚴重程度分級，采用階梯治療方案，由支氣管哮喘的癥狀和肺功能決定吸入糖皮質激素劑量，并未將氣道炎癥的監測包含在內[24]，癥狀和肺功能并不能代表氣道炎癥嚴重程度， 因此指導吸入糖皮質激素用量存在偏差，可造成吸入糖皮質激素用量過高，增加副作用產生的風險，亦可造成吸入糖皮質激素量不足，導致支氣管哮喘病患者氣道慢性炎癥未能控制， 而根據FeNO 及時調整吸入激素的劑量，進行個體化治療，才能更好控制支氣管哮喘的癥狀和氣道炎癥，改善患者的生活質量，長遠來說，減輕氣道重塑，支氣管哮喘會得到更好的控制。

有研究表明，無臨床癥狀或支氣管哮喘控制良好個體，其FeNO 較低時，提示可降低吸入糖皮質激素劑量，甚至停藥[25]，Smith 等[26]在成人支氣管哮喘患者當中， 以FeNO＞36 ppb 作為調整吸入糖皮質激素劑量的指標，發現借助于FeNO 測定可以顯著減少吸入糖皮質激素維持劑量而不影響支氣管哮喘控制，吸入糖皮質激素使用總量顯著少于在采用常規的評價標準下的吸入糖皮質激素用量。 Pijnenburg 等[27]在兒童支氣管哮喘患者中也采用類似的策略， 以為FeNO＞30 ppb 調整吸入糖皮質激素用量的閾值， 證實根據FeNO 調整糖皮質激素劑量不會增加糖皮質激素用量，但可以更好改善氣道炎癥和氣道反應性。 本研究也顯示：根據FeNO 及時調整吸入激素的使用，在保證控制支氣管哮喘癥狀及氣道慢性炎癥的同時，可減少吸入表面激素等抗炎藥物的用量，降低患者的經濟負擔和藥物的副作用。

另外，本研究是選擇FeNO 升高的支氣管哮喘患者進行相關研究得出以上結論， 而對于FeNO 不升高的支氣管哮喘患者，FeNO 的檢測可能就難以發揮作用。

[1] 陸再英，鐘南山.內科學[M].7 版.北京：人民衛生出版社，2008，69-78.

[2] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療管理方案）[J].中華結核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185.

[3] American thoracic society，European respiratory society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide， 2005 [J].Am J Respir Crit Care Med， 2005，171（8）：912-930.

[4] 黃榮道.支氣管肺泡灌洗在肺部疾病的應用進展[J].中國實用醫藥，2009，4（17）：258.

[5] 王林林，時國朝.支氣管哮喘診療新進展[J].中華哮喘雜志，2012，6（3）：179-182.

[6] Vital AL，Goncalo M，Cruz MT，et al. Dexamethasone prevents granulocyte macrophage colonystimulating factor-induced nuclear factor-kB activation，expression and nitric oxide production in a skin dendritec cell line [J]. Mediators Inflamm 2003，12（2）：71.

[7] Dupont LJ，Rochette F，Demedts MG，et al. Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresponsiveness in steroid-naive patients with mild asthma [J]. Am J Resp ir Crit Care Med，1998，157：894-898.

[8] 王雯，王辰.支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮濃度臨測的臨床意義[J].中國醫刊，2007，42（12）：145.

[9] Kharitonov SA，Gonio F，Kelly C，et al. Reproducibility of exhaled nitric oxide measurements in healthy and asthmatic adults and children[J].Eur Respir J，2003，21：433-438.

[10] Choi J，Hoffman LA，Rodway GW，et al. Markers of lung disease in exhaled breath：nitric oxide[J].Biol Res Nurs，2006，7：241-255.

[11] Alving K，Weitzberg E，Lundberg JM.Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics [J].Eur Respir J，1993，6（9）：1368-1370.

[12] Berkman N，Avital A，Breuer R. Exhaled nitrie oxide in the diagnosis of asthma：comparison with bronchial provocation tests [J]. Thorax，2005，60（5）：383-388.

[13] Smith AD，Cowan J，Filsell S，et al. Diagnosing asthma：comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169（4）：473-478.

[14] Nathan RA，Sorkness CA，Kosinski M，et al. Development of the Asthma Contol Test：A survey for assessing asthma contro1 [J].J Allergy Clin Immunol，2004，113：59-65.

[15] 劉霞，許文兵，劉亞男，等.呼出氣一氧化氮對成人支氣管哮喘治療的指導作用[J].中國呼吸與危重監護雜志，2014，13（2）：120-124.

[16] Majid H，Kao C.Utility of exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma[J].Curr Opin Pulm Med，2010，6（1）：42-47.

[17] Bernstein JA，Davis B，Alvarez-Puebla MJ，et al. Is exhaled nitric oxide a useful adjunctive test for assessing asthma？ [J]. J Asthma，2009，46（9）：955-960.

[18] Hewitt RS，Modrich CM，Cowan JO，et al. Outcomes using exhaled nitric oxide measurements as an adjunct to primary care asthma management [J]. Prim Care Respir J，2009，8（4）：320-327.

[19] Mahut B，Trinquart L，Bokov P，et al. The link between exhaled NO and bronchomotor tone depends on the dose of inhaled steroid in asthma[J].Respir Med，2010，104（7）：945-950.

[20] Jackson DJ，Virnig CM，Gangnon RE，et al. Fractional exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with allergic sensitization in school-age children [J].J Allergy Clin Immunol，2009，124（5）：949-953.

[21] Delgado-Corcoran C，Kissoon N，Murphy SP，et al.Exhaled nitric oxide reflects asthma severity and asthma control[J].Pediatr Crit Care Med，2004，5（1）：48-52.

[22] Spergel JM，Fogg MI，Bokszczanin-Knosala A. Correlation of exhaled nitric oxide，spirometry and asthma symptoms [J]. J Asthma，2005，42（10）：879-883.

[23] 蔣雄斌，黃茂，殷凱生，等.呼出氣一氧化氮檢測在非典型支氣管哮喘臨床診斷中的應用[J].中國進修醫師雜志，2012，35（31）：17-19.

[24] Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al. Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary[J]. Eur Respir J，2008，31（1）：143-178.

[25] Dweik RA，Sorkness RL，Wenzel SE，et al. Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive，atrisk phenotype among patients with asthma [J]. Am J Respir Crit Care Med，2010，181（10）：1033-1041.

[26] Smith AD，cowan JO，brassrtt KP，et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma [J]. N Eng L J Med，2005，352（21）：2163-2173.

[27] Pijnenburg MW，Bakker EM，Hop WC，et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma：a randomized controlled trial [J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，172（7）：831-836.