孕酮對腦損傷神經保護作用的Meta 分析

徐之良 陳衛萍 鐘 森

1.武漢大學人民醫院兒科，湖北武漢 430060；2.湖北醫藥學院附屬人民醫院兒科，湖北十堰 442000

孕酮為臨床生殖系統疾病常用的一類脂溶性甾體激素，后來發現其除可在外周內分泌腺（包括腎上腺和性腺等）合成，也自然存在于人腦。 20 世紀90 年代以來，至少有180 多種已發表的研究顯示了孕酮在人體和22 種不同的動物損傷模型中的神經保護作用[1-2]。

腦卒中（stroke）、創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）、脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）等是常見的中樞神經系統損傷疾病，而TBI 不僅是神經外科的常見疾病，也是當今世界因創傷致死致殘率極高的病種之一。 隨著交通運輸技術的不斷發展，TBI 的發生率居高不下。 早在2006 年，就有國外學者統計，美國每年約有150 萬TBI 患者，其中永久性致殘約99 000 人，死亡人數約有50 000 人[3]。 TBI 損傷程度可根據格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）分為輕（13～15 分）、中（9～12 分）、重（≤8 分）三個等級；根據格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS），將4～5 分（輕度殘疾、恢復良好）定義為理想結局，1～3 分（死亡、植物狀態、重度殘疾）定義為非理想結局。 GCS評分和GOS 評分常作為預后指標來評價療效。

目前，孕酮對成人TBI 神經保護作用的研究已進入Ⅲ期臨床試驗階段[4]。本文針對孕酮治療TBI 的相關臨床研究進行Meta 分析，旨在通過循證方法來評價孕酮的臨床應用價值，具體方法和結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 檢索策略

分別以英文“progesterone、traumatic brain injury、brain injury”和中文“孕酮、創傷性腦損傷、腦損傷”等為主題詞或關鍵詞，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Wiley、中國知網、萬方、維普等數據庫。 文獻來源為2005 年1 月～2014 年4 月，限中文和英文。

1.2 文獻納入標準

①符合TBI 診斷標準[5]；②孕酮干預治療；③采用隨機對照的臨床實驗（RCT）；④入院時GCS 評分＜9 分；⑤腦創傷后8 h 內接受治療；⑥有完整的隨訪記錄。

1.3 文獻排除標準

①缺乏全文而只有摘要；②重復發表；③無相關原始數據；④非RCT 的臨床研究。

1.4 文獻和數據提取

首先， 由2 名研究人員分別根據上述檢索策略，審查和評價每篇文獻的題目和摘要，初步排除與本次研究不相關者。然后，讓他們按照納入和排除標準，閱讀全文，經討論達成共識后，最終決定文獻的納入或剔除。最后，由他們對研究對象的基本信息、數據統計等進行提取，并交叉核對。

1.5 統計學方法

本研究納入的文獻數據采用RevMan 5.1 版軟件進行統計分析。計量資料以均數（mean difference，MD）為效應量；計數資料以相對危險度（relative risk，RR）為效應量。作森林圖和漏斗圖，并進行敏感性分析。采用χ2檢驗確定所納入研究是否具有同質性， 如果P ＞0.1，I2＜50%，則選用固定效應模型進行分析，并認為各研究間具有同質性；如果P ＜0.1，I2＞50%，則分析異質性來源， 對潛在的異質性因素進行亞組分析，并選擇隨機效應模型進行分析；如果P ＜0.1，則采用描述性分析，不進行Meta 分析。 最后，采用GRADEpro軟件對各組結果進行證據質量的評價，共分為四級，即高、中、低和極低。

2 結果

2.1 檢索結果

嚴格按照上述納入標準和排除標準檢索并篩選文獻， 最后共有3 篇符合要求， 都是關于孕酮治療TBI 的RCT 臨床試驗，且所評價的結局指標一致。

2.2 納入研究的情況

2.2.1 基本情況 分別從納入的3 個文獻中提取兩組患者的基本信息資料，包括平均年齡、男女比例、入院時GCS 評分、給藥方案、隨訪時間等。 從統計學分析得到，各研究的研究對象以上基本信息差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 納入研究主要信息

2.2.2 主要數據 本研究共選取了3 個結局指標，即隨訪3 個月后，各組研究對象病死率、GOS 評分為4～5 分的百分比和GCS 評分，表2 為所納入研究的相關數據。 如表2 所示，文獻[6]和[8]數據分析表明孕酮組較安慰劑組能顯著降低患者病死率，并改善其神經功能，且差異有統計學意義（P ＜0.05）；而文獻[7]表明孕酮組與安慰劑組各結局指標間的差異無統計學意義（P ＞0.05）。

2.3 異質性分析

通過Revman 5.1 軟件處理，作森林圖，可分析各指標所納入文獻之間的異質性，由表3 可見，各項結局指標所納入的研究具有同質性，因此，數據處理時選用固定效應模式。

2.4 孕酮治療TBI 的療效評價

在所納入的3 個研究中，3 個都同時對患者隨訪3 個月后的病死率和GOS 評分進行了統計分析，只有2 個同時對3 個月后的GCS 評分進行了統計分析。圖1～3 為Revman 5.1 軟件處理各結局指標的森林圖，表4 為合并統計量后的總結表，包括通過GRADEpro軟件分析得到的證據質量等級。結果表明孕酮組相對安慰劑組而言，能降低患者病死率，提高GOS 和GCS評分，差異有統計學意義（P ＜0.05）。

表2 納入研究的主要數據

表3 納入文獻的異質性檢驗結果

表4 孕酮治療創傷性腦損傷的效果總結

3 討論

孕酮是一種廣泛用于婦產科疾病的性激素，除此之外，它還是一種脂溶性神經甾體激素，能自由通過血腦屏障，與分布在腦細胞的多種受體結合。 神經甾體不僅與神經元的發育分化、突觸的可塑性、神經遞質的釋放、學習記憶有關，而且對一些腦血管疾病如腦梗死、缺氧缺血性腦病（HIE）、帕金森病、癲癇血管性癡呆等也有直接的保護效應[9]。 自人們發現絕經前期女性腦卒中患病率較男性低，大批研究者們便極有興趣地開始了對孕酮神經保護作用的研究。 目前，關于孕酮保護腦缺氧缺血損傷的機制達到共識的主要包括以下幾方面：①增加腦組織對缺氧缺血的耐受性：通過上調GLUT1 和GLUT3 的基因表達，增加腦組織的能量供應[10]；通過升高缺氧缺血時腦組織中SOD活性和降低MDA 含量抗氧化；②抗炎：通過抑制TNF-α、白介素（IL）-1β、TGF-β、IL-6、IL-8、IL-l0 等炎癥介質的釋放抗炎；③減輕腦水腫：通過下調MMP3 和AQP4 的表達維持BBB 的通透性，減輕腦水腫；④抑制電壓門控通道：Jessie 等[11]通過大鼠紋狀體神經細胞的體外培養發現孕酮可以阻斷電壓門控鈣通道開放，從而抑制去極化誘導的興奮毒性；⑤抑制興奮性氨基酸毒性：有研究證明孕酮抑制NMDA 受體活性，增強抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（GABA）受體的活性，降低興奮性氨基酸的毒性作用等[12]；⑥抗凋亡： 通過下調促凋亡因子Bax、caspase 等和上調抗凋亡因子Bcl-2 等的表達發揮抗凋亡的作用。 此外，孕酮還有促進多種神經營養因子表達和激活細胞生存信號通路的作用。盡管如此，其潛在的分子機制尚未完全闡明，尤其關于其上游調控機制的研究尚缺乏。介于其多在急性期短程給藥，臨床上關于孕酮不良反應的報道少見，Wright 等[13]認為TBI 后孕酮就安全而言有良好的耐受性；在短暫性和永久性腦卒中模型中，孕酮的神經保護效應在功能和形態學恢復中都得到肯定[14]。

TBI 是一種致殘率、致死率極高的創傷性疾病，對機體造成的損傷包括原發性損傷（包括腦挫裂傷、硬膜內外血腫、腦內血腫、彌漫性軸索損傷等）和繼發性損傷（包括腦缺血、能量代謝障礙、鈣離子超載、氧自由基堆積、興奮性氨基酸的神經毒作用、炎性因子刺激等），而后者帶來的危害是腦損傷病理發生、發展的重要環節，也是影響患者后期生活質量的關鍵環節。目前常用的治療方法包括外科對癥處理、亞低溫治療、抗氧化劑及自由基清除劑、神經營養因子、干細胞移植等。 但其療效均有限，經積極搶救后TBI 患者病死率仍高達58%。 而且，我們發現大多數藥物只針對單一環節發揮腦保護作用，并且很大一部分在臨床應用過程中受到限制，如神經營養因子存在外周用藥通過血腦屏障障礙的問題，干細胞移植存在如何進行干細胞遷移、增殖、分化的體外調控、載體細胞示蹤檢及供體的可行性、治療的安全性、移植的功效性等問題[15]。因此，TBI 的臨床治療亟需高效、安全的神經保護藥物，而孕酮則是近年來的研究熱點，并有望“老藥新用”，在神經損傷疾病臨床治療中得到廣泛推廣。

2007 年，Wright 等[13]首次報道了孕酮成功治療TBI的臨床試驗，長達30 年的研究結果表明：與安慰劑組相比，孕酮能降低患者病死率（分別為30.4%、13.6%），并明顯改善患者神經功能預后。這一研究結論激勵了很多相關領域的學者，并推進了Ⅲ期臨床試驗的制訂和實施。

雖然孕酮應用安全、易于管理、有效，是充滿應用前景的保護腦神經的希望之藥，但關于用藥劑量大小、給藥時間窗等相關問題，還有待進一步研究。

本文收集了質量較高的孕酮治療TBI 的RCT 臨床研究，運用循證方法對其進行系統評價，結果表明孕酮能降低TBI 患者病死率，提高GOS 評分和GCS評分，從而促進患者神經功能恢復，改善預后，為其在中樞神經系統損傷疾病的臨床應用提供證據支持。但鑒于此次納入文獻數量少，證據說服力有限，希望研究者們能更全面、更大規模地搜集和整理相關領域的信息，科學地運用循證學理論和方法，進一步評價孕酮的臨床治療價值，促進TBI 等腦損傷疾病的研究。

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