改良XELOX 方案治療胃腸道腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床研究

李 慧 江 旭 楊朝愛 王衛(wèi)星 陳文會 劉敬禹 馬 青 楊繼金

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院介入科，上海 200433

胃癌肝轉(zhuǎn)移是胃癌進展到晚期發(fā)生的不良事件，亦是胃癌治療失敗的重要原因之一，大多數(shù)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者失去手術(shù)根治機會，5 年生存率低于10%[1]。 而肝臟恰恰也是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的最常見部位，15%～25%的結(jié)直腸癌患者在首次就診時伴發(fā)肝轉(zhuǎn)移，其中絕大多數(shù)（80%～90%）的肝轉(zhuǎn)移灶（colorectal liver metastases，CLM）無法獲得根治性切除，總體均預(yù)后不良[2]。對于失去手術(shù)機會肝轉(zhuǎn)移患者，靜脈化療是主要的治療方法，但總體來看，全身靜脈化療療效欠佳，尚未有統(tǒng)一或標準的治療方案。 基于肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在治療原發(fā)性肝細胞癌（HCC）取得了令人滿意的療效，對于胃癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療很自然地就采用了TACE 的方法。 但多采用團注法，療效有限。 即使是趙明等[3]采用皮下埋泵間斷灌注奧沙利鉑然后較長時間灌注5-氟尿嘧啶（5-FU）的方法治療CLM，客觀有效率達到了90%以上，亦或是宗登偉等[4]采用TACE 治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，藥物采用奧沙利鉑+5-FU（2 h 泵入奧沙利鉑，5-FU 加入葡萄糖44 h 泵入），均因需要灌注時間長，臨床應(yīng)用上受到一定的限制。 基于此，本研究組對XELOX 方案進行了改良，取得了良好效果，本文即對改良XELOX 方案治療胃癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效性和安全性進行了探討。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006 年7 月31 日～2013 年1 月10日于上海市長海醫(yī)院介入科收治的的胃癌、結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移未行原發(fā)灶根治術(shù)并采用改良XELOX 方案化療30 例患者的臨床資料。 其中男20 例（67%），女10 例（33%），年齡40～79 歲。30 例患者中原發(fā)灶為胃的15 例，其中胃竇部5 例，賁門部4 例，胃體部4 例，胃角1 例，胃小彎1 例；結(jié)腸13 例，直腸2 例，病理類型均為腺癌，共行TACE 術(shù)196 次，次數(shù)最多者為9 次。TACE 術(shù)前1 例曾行基因治療，TACE 術(shù)期間1 例出現(xiàn)胸1 轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，1 例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，TACE 術(shù)后2 例行原發(fā)灶切除術(shù)。 病例隨訪至2013 年11 月，觀察終點為患者死亡或到截止時間的生存狀態(tài)，所有病例隨訪時間均≥10 個月。 入選標準：①原發(fā)灶經(jīng)病理活檢、胃鏡、結(jié)腸鏡證實為胃癌或結(jié)直腸癌，肝轉(zhuǎn)移灶可通過活檢病理、CT 和/或MRI、實驗室指標等確診；②接受了至少2 個療程改良XELOX 方案治療；③體力狀況評分≤2 分；④白細胞（WBC）≥3.5×109/L，血小板≥50×109/L，膽紅素＜正常值上限1.5 倍，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＜正常值上限3 倍，肌酐＜120 μmol/L，凝白酶原時間（PT）延長＜4 s；⑤無嚴重基礎(chǔ)疾病；心、肝、腎等重要臟器及骨髓造血功能基本正常；⑥每2 個療程定期隨訪，經(jīng)CT 和（或）MRI、PET-CT 等至少有一處可測量病灶。

1.2 治療方法

所有患者均采用改良XELOX 方案， 即將奧沙利鉑50 mg 灌注至原發(fā)灶，結(jié)直腸癌的系經(jīng)腸系膜下動脈或者髂內(nèi)動脈，胃癌系經(jīng)胃左動脈或腹腔干，然后經(jīng)肝動脈向肝內(nèi)灌注50 mg 奧沙利鉑與適量的碘油混合進行化療栓塞，最后留置導(dǎo)管于腹腔干或肝固有、肝左、肝右動脈緩慢（1 h）灌注100 mg 奧沙利鉑，第1 天；1 周后（或10 d 后，具體情況根據(jù)患者血常規(guī)而定）服用卡培他濱，第8～21 天，休息2～3 周進行下一療程，6 個療程后治療間隔時間可適當延長至8～12 周。每2 個月通過CT 和（或）MRI 檢查肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，胃鏡、腸鏡檢查原發(fā)灶。 直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者拒絕再使用。每2 個療程評價客觀療效，至少使用4 個療程。記錄無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），隨訪時間截止于2013 年12 月30 日。治療過程中評價有效者，如果情況允許，考慮采取再次手術(shù)根治或局部病灶射頻等治療。

1.3 療效、不良反應(yīng)評價

采用實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評價療效：完全緩解（CR）指所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)并且維持至少4 周以上；部分緩解（PR）指靶病灶長徑總和縮小≥30%，至少維持4 周；病變進展（PD）指靶病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）指靶病灶最大徑之和縮小＜30%，或增大未達PD。 總有效率（RR）＝CR+PR。 PFS 定義為自患者開始改良XELOX方案一線用藥至進展或死亡的時間；刪失數(shù)據(jù)定義為病歷記錄中未登記進展或死亡日期的患者。

WHO 規(guī)定， 藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常的用法和用量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。綜合WHO 規(guī)定的抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標準及參考我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局的不良反應(yīng)標準分級，制訂相關(guān)不良反應(yīng)標準，具體見表1。

表1 不良反應(yīng)標準

對于表1 中未涉及的臨床異常情況，按照下列標準對不良反應(yīng)進行強度分級評估：

Ⅰ級（輕度）短時間的不適（＜48 h），無需醫(yī)療；Ⅱ級（中度）輕度到中度限制日常活動，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)；Ⅲ級（重度）顯著地限制日常活動，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需要住院；Ⅳ級（危及生命）極度限制日常活動，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，采用Kaplan-Meier 法（乘積極限法）進行分析，對可能影響生存時間的多種因素進行Cox 比例風(fēng)險回歸模型分析，以P ＜0.05 作為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

30 例患者均可評價療效，共行196 次TACE 術(shù)。OS 為12.0 個月，95%CI 9.6～14.4，CR 2 例，PR 10 例，SD 8 例，PD 10 例，RR 為40.0%，中位PFS 為4.0 個月，95%CI 2.2～5.8。 15 例胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患 者OS 為12.0 個月，95%CI 9.7～14.3，中位PFS 為4.0 個月，95%CI 2.4～5.3；15 例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者OS 為12.0 個月，95%CI 7.7～16.3，中位PFS 為6.0 個月，95%CI 2.1～9.9。 見圖1～2。

典型病例：某患者，女，58 歲，2009 年9 月病理檢查為升結(jié)腸腺癌伴腸系膜、腹膜后、肝門淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移，PET-CT 顯示肝內(nèi)病灶呈高代謝（見圖3 A）。接受5 個療程的改良XELOX 方案后，2011 年5 月復(fù)查，肝內(nèi)病灶明顯縮小、無活性，其余病灶消失（見圖3B），腸鏡顯示升結(jié)腸原病變處瘢痕，根據(jù)RECIST 評價達到CR。

圖1 總生存期生存函數(shù)圖

圖2 無疾病進展期生存函數(shù)圖

圖3 升結(jié)腸腺癌PET-CT 圖像

2.2 藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計

治療后不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、疼痛、肝功能受損、骨髓抑制、外周感覺神經(jīng)毒性等，多為Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)少見，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，無治療相關(guān)性死亡。其中惡心、嘔吐有23 例，僅有1 例為Ⅲ級，其次為肝功能異常，如ALT 及AST 升高，但僅局限于TACE 治療后4～5 d；再次為骨髓抑制，主要為白細胞、血小板減少。 見表2。

2.3 生存時間的影響因素分析

通過對30 例經(jīng)改良XELOX 方案治療的胃腸道腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的OS 的Cox 回歸模型進行單因素分析，患者性別（P ＝0.226）、年齡（P ＝0.425）、腫瘤原發(fā)部位（P總＝0.462）3 個變量對OS 無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），即患者的性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位的不同不影響改良XELOX 方案的療效。

表2 改良XELOX 方案治療胃癌、結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng)（例）

3 討論

胃癌在全球雖呈下降趨勢，但其發(fā)病率仍位于常見惡性腫瘤的第4 位，病死率為第2 位[5]。無論早期或進展期胃癌均可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，并多伴有腹膜、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 肝轉(zhuǎn)移灶常為多發(fā)或累及雙葉，適合行肝切除者少，手術(shù)切除率僅0.4%～10%，術(shù)后5 年生存率不足10%，結(jié)果不令人滿意[6]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除率亦不高[7-8]，僅有15%～20%結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者確診時適合于手術(shù)切除。全身靜脈化療已成為治療胃癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療方案。 2012 年版NCCN指南提出進展期胃癌術(shù)前推薦的化療方案為ECF（表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶）及改良ECF 方案，然而REAL-2試驗結(jié)果[9]證實，應(yīng)用優(yōu)化的奧沙利鉑替代順鉑，用卡培他濱替代5-FU 持續(xù)泵入的EOX 方案（表阿霉素+奧沙利鉑+卡培他濱） 替代ECF 方案可以作為晚期胃癌的標準方案。 根據(jù)張瑞雪等[10]報道，在中國人群中，臨床上常見的胃癌患者多為中老年人，且不同程度存在著心血管問題。 而表阿霉素的心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道毒性很大[11]。 對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者XELOX 方案較之FOLFOXs（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）方案的療效確切，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，尤其對于中老年患者是一種更為優(yōu)化的選擇。 奧沙利鉑與卡培他濱有明顯的協(xié)同作用，兩者聯(lián)用可明顯提高晚期結(jié)直腸癌的療效。因此XELOX 已成為治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的一線全身靜脈化療方案。 但總體來看，靜脈化療效果不佳，有研究認為，轉(zhuǎn)移性肝癌未經(jīng)治療其中位生存期為5.5 個月左右， 全身靜脈化療的中位生存期為8.4 個月左右，介入治療的中位生存期為12.1 個月，因此介入療法是目前治療轉(zhuǎn)移性肝癌的有效方法[12]。

隨著TACE 術(shù)在治療原發(fā)性肝癌中發(fā)揮著越來越重要的作用，并且多項研究指出，對于不具備外科切除指征的肝轉(zhuǎn)移患者，亦可行介入治療并可以作為多學(xué)科綜合治療的重要手段[13]。 但關(guān)于胃癌肝轉(zhuǎn)移行介入術(shù)的報道較少。由于胃癌肝轉(zhuǎn)移的瘤體由肝動脈和門靜脈雙重供血，提高肝動脈和門靜脈的藥物濃度可最大程度地殺滅癌細胞。胃癌經(jīng)胃動脈灌注化療后藥物經(jīng)門靜脈回流至肝臟，提高了化療藥物的利用率，經(jīng)胃動脈和肝動脈化療灌注能最大程度地發(fā)揮抗癌作用。理論上經(jīng)導(dǎo)管肝動脈灌注藥物直接到達肝臟腫瘤區(qū)域，根據(jù)藥物運行第一循環(huán)的首效應(yīng)原則，腫瘤區(qū)域的化療藥物濃度可高于全身400 倍以上，與靜脈給藥相比藥物效價可提高10～30 倍[14]，由于進入外周血中的藥物濃度相對較低，極大地減少了不良反應(yīng)。

本研究中30 例胃腸道腺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的OS為12.0 個月，95%CI 9.6～14.4，RR 為40.0%，中位PFS為4.0 個月95%CI 2.2～5.8。 15 例胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者OS 為12.0 個月，95%CI 9.7～14.3， 中位PFS 為4.0 個月，95%CI 2.4～5.3；15 例結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者OS為12.0 個月，95%CI 7.7～16.3， 中位PFS 為6.0 個月，95%CI 2.1～9.9。 與Kunieda 等[15]曾經(jīng)報道的胃癌肝轉(zhuǎn)移原發(fā)灶未切除、行全身化療的中位生存期為6 個月及Fong 等[16]、Scheele 等[17]報道的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中位生存期僅為4～6 個月均有提高。抗癌藥物經(jīng)靜脈達靶器官時，有相當數(shù)量的藥物與血漿蛋白結(jié)合，具有生物活性的游離藥物量減少，使藥效降低，這也就是全身靜脈化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移效果欠佳的原因。 另外傳統(tǒng)的靜脈化療毒副反應(yīng)較大，患者多難以耐受，而本研究中不良反應(yīng)輕，基本都小于Ⅱ級，患者可耐受，無腸梗阻發(fā)生。 而改良XELOX 方案是經(jīng)動脈將奧沙利鉑注入靶病灶內(nèi)，提高了局部藥物濃度，藥效增強。 TACE 后留置動脈導(dǎo)管給藥1 h 的方式，兼顧了奧沙利鉑的時間依賴性特點，延長了在肝臟的作用時間，使其在腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放，局部保持高濃度，進一步增加了化療效果。 與傳統(tǒng)化療泵常規(guī)的48 h 相比，大大縮短了時間，減少了一系列并發(fā)癥的發(fā)生，如局部組織疼痛、紅腫、靜脈留置針折疊、堵塞、溫度變化、化療泵相對位置改變影響藥液輸入速度[18]。 并且動脈比靜脈用藥更具有靶向性，增加了病灶局部藥物濃度，患者耐受性提高，極大的增強了療效。術(shù)后口服卡陪他濱在局部治療肝臟的同時亦可同時兼顧原發(fā)胃、結(jié)直腸病灶，使得患者的總生存期有所延長。

綜上所述，改良XELOX 方案治療胃腸道腺癌伴肝轉(zhuǎn)移效果確切，不良反應(yīng)可以耐受。 改良XELOX方案可作為治療晚期不可切除胃腸道腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的一線治療方案，值得臨床推廣與應(yīng)用。

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