有創正壓通氣對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血漿N端腦利鈉肽前體水平的影響

張立濤 齊惠軍 趙茜 許寧 李素彥 李海群

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，并進行性發展，目前已經成為一種臨床常見病和多發病，患病率和病死率均較高。COPD的病理改變主要表現為慢性支氣管炎及肺氣腫，目前研究發現神經內分泌系統的激活同樣發揮了重要作用。腦鈉素又稱B型腦鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)，是一種主要來源于心肌細胞的心臟神經激素，最早由日本學者Sudoh等［1］于1988年從豬腦分離出來而得名，BNP在心室容積擴張和壓力負荷增加時分泌增加，具有強烈的利尿、利鈉、擴血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統、抗血管平滑肌細胞及內皮細胞增殖等作用。近年來，與BNP密切相關的N端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，成為臨床常用指標。隨著研究的深入，人們發現COPD急性加重期(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者也存在BNP水平的升高［2］，但機制尚不十分清楚，考慮與低氧血癥、炎性反應、右心功能障礙等有關。有創正壓通氣是治療AECOPD患者的重要手段之一，本研究通過觀察有創正壓通氣(invasive positive pressure ventilation，IPPV)對AECOPD患者血漿NT-proBNP水平的影響，探討其對AECOPD患者的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年4月1日至2014年4月1日在河北省人民醫院急診科ICU住院并接受IPPV的AECOPD患者35例，其中男20例，女15例;年齡56～87歲，平均年齡(72±9)歲，所有入選病例均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［3］。排除:(1)患者合并以下疾病:左心功能不全、急性冠狀動脈綜合征;甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、Cushing綜合征、原發性醛固酮增多癥;急慢性肝、腎功能不全;惡性腫瘤及瘤外綜合征、蛛網膜下腔出血、肺栓塞;(2)患者正在使用甲狀腺素、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等可能影響NT-proBNP水平的藥物;(3)有創正壓通氣時間＜24 h。

1.2 IPPV所有研究對象均符合AECOPD患者機械通氣指南(2007)［4］中IPPV在AECOPD的應用指征，所有患者均采用經口氣管插管的方法建立人工氣道，適度鎮靜。通氣模式為壓力支持通氣(PSV)或同步間歇指令通氣(SIMV)與PSV聯合模式(SIMV+PSV)，設置潮氣量為6～8 ml/kg，呼吸頻率10～15次/min，吸氣流速40～60 L/min，控制氣道峰壓不超過35～40 cm H2O，呼氣末正壓(PEEP)設置為PEEPi(內源性呼氣末正壓)的70%～80%，以促進呼氣，避免二氧化碳分壓值(PaCO2)下降過快。

1.3 血漿NT-proBNP測定 所有研究對象分別于有創正壓通氣前(或有創正壓通氣后即刻)即0 h及通氣后24 h(即24 h)抽取靜脈血2.0 ml，采用美國Roche公司提供的NT-proBNP試劑盒，應用Elecsys Cobas E 601免疫分析系統進行電化學發光免疫夾心法測定NT-proBNP水平。

1.4 急性生理學及慢性健康狀況評分 所有研究對象分別于IPPV前(或IPPV后即刻)即0 h及通氣后24 h(即24 h)查血液常規、血氣分析、生化全項，并根據相關結果及臨床數據進行急性生理學及慢性健康狀況評分(APACHEⅡ評分)。

1.5 心臟超聲 所有研究對象分別于IPPV前(或IPPV后即刻)即0 h及通氣后24 h(即24 h)行心臟超聲檢測，以三尖瓣反流壓加右心房壓估測出肺動脈壓(pulmonary arterial pressure，PAP)。

1.6 其他治療 根據COPD診治指南(2007年修訂版)［3］，所有患者均給予抗感染、支氣管擴張劑、激素、祛痰劑和氣道護理等常規治療方法。

1.7 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，2個計量指標之間采用Pearson線性相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IPPV前及治療24 h后相關指標比較 治療后患者NT-proBNP水平、APACHEⅡ評分、PaCO2及PAP值明顯降低，而pH值及PaO2明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 有創正壓通氣前后NT-proBNP、APACHEⅡ評分、PAP及血氣分析相關指標比較n=35，±s

表1 有創正壓通氣前后NT-proBNP、APACHEⅡ評分、PAP及血氣分析相關指標比較n=35，±s

時間NT-proBNP(μg/L)APACHEⅡ(分)pH值PaO2(mm Hg)PaCO2(mm Hg)PAP(mm Hg)83.63±12.2554.20±12.17 24 h0.36±0.1411.31±3.867.39±0.0788.00±11.2141.29±12.8240.06±9.30差值1.18±0.455.66±3.92-0.16±0.06-40.14±8.7942.34±8.4214.14±12.09 t值0 h1.54±0.5016.97±4.527.23±0.0547.86±7.83 15.718.54-15.49-27.0329.776.92 P值 ＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 IPPV前及治療24 h后NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分、PAP及血氣分析指標的相關性分析患者治療前及治療24 h后NT-proBNP水平均與APACHEⅡ評分、PaCO2及PAP呈正相關(P＜0.05)，均與pH值、PaO2呈負相關(P＜0.05)。見表2。

表2 有創正壓通氣前后NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分、PAP及血氣分析部分指標的相關性n=35

3 討論

BNP是在心室容積擴張和壓力負荷增加時直接由心室肌細胞快速分泌的一種心臟神經激素。當刺激信號作用于心肌細胞后，細胞內的BNP前體(proBNP)在蛋白酶作用下裂解為無活性的NT-proBNP片段和生物活性激素BNP，兩種多肽都釋放進入血循環。由于NT-proBNP片段的半衰期較BNP長，濃度相對穩定，含量相對較高，并且檢測不易受其他因素影響，因此臨床常用NT-proBNP值反映BNP水平。臨床上多種疾病和病理因素可促進BNP合成增加，導致血漿BNP和NT-proBNP水平增高。AECOPD患者血漿NT-proBNP升高的可能機制為:(1)低氧血癥。研究發現缺氧可以使心肌細胞的BNP mRNA及BNP蛋白表達明顯增加［5］，說明低氧血癥可以促進BNP的合成與釋放，并且這一過程很可能與炎性因子白介素-6(IL-6)表達增加有關［6］;(2)COPD患者尤其是合并慢性肺源性心臟病患者肺動脈阻力增加，導致右心室負荷加重，心肌細胞代償性分泌NT-proBNP增多;(3)AECOPD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活導致水鈉潴留，血容量增加，進一步加重右心室負荷引起NT-proBNP升高;(4)膿毒癥時部分細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)等可以使BNP mRNA合成與分泌增加［7］，成為血漿NT-proBNP升高的另一原因。

AECOPD患者的治療目的是積極有效地控制感染，糾正低氧血癥和二氧化碳潴留，降低病死率。本研究根據2007年修訂版慢性阻塞性肺疾病診治指南相關建議，所有入選患者均具有有創機械通氣指征，并根據建議調整呼吸機參數。經24 h治療，患者APACHEⅡ評分、PaCO2及PAP明顯降低，而pH值和PaO2明顯增高，說明有創機械通氣對危重AECOPD患者有益，可以改善呼吸功能，降低右心室后負荷，緩解病情［8］。同時本研究觀察到24 h后AECOPD患者血漿NT-proBNP水平明顯下降，考慮IPPV使患者NT-proBNP水平降低的機制為:(1)機械通氣顯著增加胸腔內壓，使心室跨壁壓差減少，室壁張力減小;(2)胸腔腹腔內壓增加使腔靜脈回流減少，右心室前負荷降低，同樣可以降低室壁張力;(3)隨著呼吸功能的改善，使肺血管舒張，肺動脈壓降低，進一步降低右心室后負荷。因此NT-proBNP作為一種神經內分泌激素參與了AECOPD的病理生理過程，IPPV能明顯降低該病患者血漿NT-proBNP濃度，而其濃度的變化有助于評價機械通氣的效果。

本研究同樣發現治療前后NT-proBNP水平均與APACHEⅡ評分、PaCO2及PAP值呈正相關(P＜0.05)，與pH值和PaO2值呈負相關(P＜0.05)。隨著病情的好轉，APACHEⅡ評分的降低，患者NT-proBNP水平同樣進行性下降，因此臨床中可以應用血漿NT-proBNP水平對AECOPD患者進行病情評估，動態觀察病情變化。Gutte等［9］對急性肺栓塞(PE)大鼠模型的研究發現:PE時BNP在右心室的基因表達明顯增加，并呈劑量依賴性，相反在左心室和左心房的表達卻明顯減少，在右心房的基因表達無明顯變化。進一步的臨床研究發現，NT-proBNP水平同右心室射血分數(RVEF)的降低及右心室舒張末期容積的擴張明顯相關，而與左心室射血分數(LVEF)及左室容積無關［10］。因此提示:BNP和NT-proBNP可以成為反應右心功能障礙的指標之一，具有重要臨床應用價值。在本研究中還發現NT-proBNP水平與PAP值呈正相關，因此對于AECOPD患者NT-proBNP值可一定程度反映患者肺循環負荷與右心衰竭情況，為準確及時制定診療決策提供更多信息。NT-proBNP值和pH值、PaO2和PaCO2同樣具有一定的相關性，但是需排除機械通氣時人為因素的影響，如吸氧濃度或潮氣量調節過高或過低等。BNP及NT-proBNP對于AECOPD患者的預后評估價值目前仍有爭議，Gale等［11］進行的一項包含140名COPD患者的前瞻性研究發現NT-proBNP可以預測COPD患者的生存時間，NT-proBNP升高的患者生存時間減少，但是不能預測住院時間。而Stolz等［12］的研究認為BNP只可以預測需要住ICU的風險，而不能預測短期及長期病死率。大多數研究認為BNP及NT-proBNP升高的患者預后較差，但是預測的敏感性較強，特異性較差，因此提示臨床上BNP及NT-proBNP水平較低的患者預后較好［13-15］。

綜上所述，BNP及NT-proBNP對AECOPD患者具有重要的臨床應用價值，如病情的評估、治療效果的評價以及預后的判斷，但是BNP及NT-proBNP水平易受多種因素的影響，包括個體差異如性別、年齡、肥胖、腎功能等，以及臨床某些疾病和藥物的影響，因此在臨床應用中應注意排除干擾因素，同時動態觀察數據變化相對于具體數值可能更為重要。

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