血清IGF-1和IGFBP3濃度和LH峰值水平對女童性早熟的診斷價值

閆紅 李貴霞 李梅 郭映輝 張文超 劉麗君

近年來，兒童性早熟的發生率逐年增高，已成為常見的小兒內分泌系統疾病之一，且女孩明顯多于男孩，可見性早熟現象愈來愈普遍，且具有性別傾向性。性早熟對患兒的危害明顯，可能在他(她)們的人格上產生長期的不良影響，容易發生各種社會問題，因此，性早熟的早期診斷和治療十分重要。本文旨在通過研究性早熟患兒血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGF-binding protein，IGFBP-3)和促黃體生成素(iuteinizing hormone，LH)峰值的水平變化，分析其對兒童性早熟的診斷及鑒別診斷價值，探討特發性中樞性性早熟(idiopathic central precociouspuberty，ICPP)的發病機制，為臨床診治、觀察病情和療效提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年10月至2012年12我院就診的性早熟女童69例，均符合中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組在2007年對ICPP討論并提出的診斷依據［1］，根據其標準劃分納入ICPP組26例，平均年齡(6.7±0.6)歲，單純乳房發育(simple prema-ture thelache，SPT)組43例，平均年齡(6.9±0.5)歲。隨機選擇青春發育前健康女童30例為對照組，平均年齡(6.5±0.7)歲。均排除腫瘤、罕見綜合征、先天性甲狀腺功能減低癥伴發的性早熟及其他內分泌疾病等。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準，并簽署家長知情同意書。

1.2 樣本采集 患兒組和對照組均空腹，按2.5 g/kg肌內注射阿拉瑞林，分別于注射前及注射后30、60、90 min抽取靜脈血3 ml，室溫下放置10 min后離心分離血清，-80℃保存3個月內測定，避免反復凍融。

1.3 儀器與試劑TDZ5-WS離心機(長沙湘儀離心機儀器有限公司)，羅氏Elecsys 2010全自動電化學發光免疫分析儀，IMMULITE 1000全自動免疫分析儀(SIEMENS公司)，可調微量加樣器。IGF-1、IGFBP-3試劑盒購自德國西門子公司，LH試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司。

1.4 標本檢測 在羅氏Elecsys 2010全自動電化學發光免疫分析儀上用電化學發光法檢測ICPP組、SPT組、正常對照組血清LH水平即GnRH激發試驗，從而得出LH峰值水平。在IMMULITE 1000全自動免疫分析儀上用化學發光法檢測各組血清IGF-1、IGFBP3水平，嚴格按照說明書進行操作，室內質控在控。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組血清IGF-1水平變化比較ICPP組患兒血清IGF-1水平［(451±148)ng/ml］明顯高于SPT組［(268±56)ng/ml］和對照組［(141±69)ng/ml］，差異有統計學意義(t=4.0，6.074，P＜0.05)。SPT組兒童血清IGF-1水平［(268±56)ng/ml］明顯高于對照組［(141±69)ng/ml］，差異有統計學意義(t=4.758，P＜0.05)。見表1。

2.2 3組血清IGFBP3水平變化比較ICPP組患兒血清IGFBP3水平［(5.7±1.0)ng/ml］與SPT組［(5.3±0.5)ng/ml］比較，差異無統計學意義(t=1.407，P＞0.05)。ICPP組患兒血清IGFBP3水平［(5.7±1.0)ng/ml］明顯高于對照組 ［(4.2±1.3)ng/ml］，差異有統計學意義(t=3.213，P＜0.05)。SPT組兒童血清IGFBP3水平［(5.3±0.5)ng/ml］明顯高于對照組［(4.2±1.3)ng/ml］，差異有統計學意義(t=2.517，P＜0.05)。見表1。

2.3 性早熟患兒血清LH峰值水平變化比較ICPP組患兒血清LH峰值水平［(27.2±22.7)U/L］明顯高于SPT組［(3.2±1.9)U/L］，兩者比較差異有統計學意義(t=2.332，P＜0.05)。見表1。

表1 3組IGF-1、IGFBP和LH水平比較±s

表1 3組IGF-1、IGFBP和LH水平比較±s

注:與ICPP組比較，*P＜0.05;與SPT組比較，#P＜0.05

組別IGF-1(ng/ml)IGFBP3(ng/ml)LH(U/L)ICPP組(n=26)451±1485.7±1.027.2±22.7 SPT組(n=43)268±56*5.3±0.53.2±1.9*對照組(n=30)141±69*#4.2±1.3*#-

3 討論

性早熟是指女孩在8歲前、男孩在9歲前或9.5歲前呈現第二性征的病變。近年來，本病的發病率明顯增高，已成為最為常見的小兒內分泌系統疾病之一。兒童性早熟根據病因分為三類:(1)中樞性性早熟，亦稱真性性早熟(CPP)，由于HPG軸功能過早啟動，性發育的過程和正常青春期發育順序一致，只是年齡提前。CPP又可根據病因分為中樞器質性CPP和ICPP。(2)外周性性早熟，亦稱假性性早熟(PPP)，非受控于HPG軸功能所致的性早熟，有第二性征發育和性激素水平升高，但無性腺的發育。(3)單一性性早熟為單純個別性征發育，無性腺發育［2］，SPT為最常見的單一性性早熟，表現為只有乳房早發育而不呈現其他第二性征，呈非進行性自限性病程，乳房多在數月后自然消退。最新研究表明雌激素受體基因突變或者基因多態性可能是導致兒童性早熟的一個原因，有待進一步研究［3］。因性早熟不同類型患兒的臨床轉歸及治療明顯不同，故早期正確的診斷極為重要。

IGF-1是一個由70個氨基酸組成的單鏈堿性蛋白，是促進長骨干骺端生長板成骨細胞及軟骨細胞分裂、增殖的直接刺激因子，對下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)及腺垂體GH的合成有負反饋調節作用。IGF-1濃度在整個兒童期隨著年齡的增大而上升，進入青春期后快速上升，到青春期后達到高峰，在整個成人期逐漸下降。因此，IGF-1是聯系營養和生殖的紐帶，是青春發育啟動的重要信號之一。國外有研究顯示，IGF可能對卵泡發生具有啟動作用［4］，小鼠IGF-1基因被敲除后，其卵泡便停止發育，且不排卵，初情期也隨之消失。另外，還有多項研究顯示，中樞性性早熟女孩IGF-1水平明顯升高［5］，且與病情嚴重程度顯著相關。本研究結果顯示，正常對照組兒童血清IGF-1水平為(141±69)ng/ml，SPT組兒童血清IGF-1水平為(268±56)ng/ml，較正常兒童有所升高，而ICPP患兒血清IGF-1水平(451±148)ng/ml與正常對照組比較顯著增高，提示IGF-1能夠為二者鑒別診斷提供指導意義。

循環中的IGF大部分與胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)結合，其中IGFBP-3是人類血中含量最高、作用最強的結合蛋白。IGFBP-3與a亞單位共同組成三聚體，可延長IGF的半衰期，進而增強IGF的作用，并限制游離IGF水平，從而抑制細胞和組織的生長。IGFBP3血清中濃度依賴于GH與IGF，促進或抑制細胞的分化和機體的生長。本研究顯示ICPP患兒血清IGFBP3水平為(5.7±1.0)ng/ml，與SPT組(5.3±0.5)ng/ml比較差異無統計學意義，但較正常對照組(4.2±1.3)ng/ml明顯增高，提示IGFBP3可能參與兒童性早熟發病機制。

隨著兒童青春發育的進展，GnRH呈脈沖式分泌，LH和FSH釋放增加，青春期前以FSH增高為主，青春期則以LH增高為主。兩者的比值逐漸過渡到LH/FSH＞1時，青春期中樞調控完全發動。同時，性腺對LH和FSH的敏感性也增加，呈現性激素水平升高。注射外源性GnRH后CPP患兒因HPG軸已啟動，注射后LH、FSH均升高，并以LH升高為主;而PPP患兒因無HPG軸的啟動，故LH、FSH不升高，或兩者均略升高且以FSH升高為主［6］。據相關研究顯示，對于性早熟患兒做單次性激素檢查并不能很好的對其進行鑒別診斷，GnRH刺激試驗才是CPP診斷的重要指標［7］。刺激實驗中，LH峰值對臨床診斷的意義尤為重要。本文采用電化學發光法分別檢測ICPP組與SPT組血清LH水平，其中ICPP組LH峰值水平［(27.2±22.7)U/L］明顯高于SPT組［(3.2±1.9)U/L］，兩者比較差異有統計學意義(P＜0.05)，符合中樞性性早熟診治指南標準。

綜上所述，血清IGF-1、IGFBP-3和LH峰值的水平變化可能為兒童性早熟的臨床診治、病情觀察和預后提供可靠依據。

1 杜敏聯.中樞性(真性)性早熟診治指南.中華兒科雜志，2007，45:426-427.

2 周敏，吳冬梅.兒童性早熟的相關研究.北京:中國醫藥導報，2011，8:141-142.

3 Lee HS，Park HK，Kim KH，et，al.Estrogen receptor α gene analysis in girls with central precocious puberty.J Pediatr Endocrinol Metab，2012，20:1-5.

4 Bachelot A，Monget P，Imbert-Bolloré P，et al.Growth hormone is required for ovarian follicular growth.Endocrinology，2002，143:4104-4112.

5 Cisternino M，Draghi M，Lauriola S，et al.The acid-labile subunit of human ternary insulin-like growth factor-binding protein complex in girls with central precocious puberty before and during gonadotropin-releasing hormone analog therapy.Clin Endocrinol Metab，2002，87:4629-4633.

6 馬華梅，杜梅聯，蘇喆，等.GnRHa激發試驗對性早熟的診斷價值探討.中國實用兒科雜志，2002，17:290-293.

7 Supornsilchai V，Hiranrat P.Basal luteinizing hormone/follide stimulating hormone ratio in diagnosis of central precocious puberty.J Med Assoc Thai，2003，2:145-151.