參芪扶正注射液對重組人血管內皮抑素聯合化療所致心臟毒性保護作用的療效研究

趙曉暉 劉永欣 張隆 劉會娟 叢海娟 劉斌

腫瘤的血管與正常血管有著明顯不同，通常扭曲、變形、無序，血管壁結構異常［1，2］，上述血管特征可隨著腫瘤的生長和治療而發生變化。重組人血管內皮生長抑素是迄今發現作用最強、試驗效果最好的血管生成抑制劑之一，可以減少異常血管，使血管組織正常化，減輕腫瘤缺氧從而改善抗腫瘤治療的療效［1，2］。恩度(endostar)作為國產劑型，在臨床治療中已證明有肯定的抗腫瘤作用，但在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中發現其存在一定心臟毒性［3］。本研究收集了河北省人民醫院腫瘤科2011年9月至2013年6月臨床確診的23例惡性腫瘤患者病例，觀察參芪扶正注射液能否減輕恩度的心臟毒性，旨在尋找減輕其心肌損害的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有23例病例均經病理組織學檢查證實，隨機分成2組。治療組12例，男7例，女5例;年齡37～72歲，平均年齡(51.4±1.2)歲;其中非小細胞肺癌10例，乳腺癌2例;Karnofsky評分0～1分。對照組11例，男6例，女5例;年齡41～69歲，平均年齡(50.8±2.0)歲;其中非小細胞肺癌8例，乳腺癌3例;Karnofsky評分0～1分。所有患者預期生存期均≥6個月。2組一般資料比較差異無統計學意義(P＜0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 通過既往病史、查體、輔助檢查(心臟彩超、心電圖、基礎心肌酶)排除心臟疾患，其中非小細胞肺癌使用化療方案均為一線方案，乳腺癌患者均為復發轉移性乳腺癌，應用二線化療方案;既往治療中6個月內均未使用過蒽環類等心臟毒性較大的化療藥物、或(和)曲妥珠單抗賀賽汀或(和)胸部放療。

1.3 試驗方法

1.3.1 對照組:選用 NP方案化療——長春瑞濱(生產廠家:吉林省一心制藥有限公司，國藥準字H20050544劑型:粉針 規格:10 mg)25～30 mg/m2，第1、8 d;順鉑(生產廠家:齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021362劑型:粉針規格:10 mg)75 mg/m2，分3～4 d避光靜脈滴注，3周為1個周期;同時應用重組人血管內皮抑素(恩度，山東煙臺先聲麥得律生物工程有限公司，國藥準字S20050088)，劑量為15 mg/次，加入0.9%氯化鈉注射液 500 ml中緩慢靜脈滴注(＞3 h)，連續給藥14 d，間隔7 d后重復使用，3周為1個周期。

1.3.2 治療組:在對照組基礎上加用參芪扶正注射液(生產廠家:麗珠集團利民制藥，國藥準字 Z19990065主要成份 黨參、黃芪，250 ml/瓶)1.2 g，自化療當天開始輸注，1次/d，連用2周停1周。

1.4 觀察項目 用藥期間每天記錄患者心電圖，分別于第1、第2周期恩度開始前，第1、第2周期恩度用藥后，檢測患者血清中心肌標志物肌酸激酶同工酶(CKMB)、肌鈣蛋白T(cTnT)的濃度。

1.5 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀 治療組在使用恩度第2周期治療后有1例患者出現心悸、胸悶等不適反應，通過低流量吸氧及口服擴冠藥物后癥狀可緩解，至第3周期治療后仍為此例患者出現相關反應。對照組首次用藥后有1例患者出現類似癥狀，第2周期治療結束后有3例患者出現不適反應，第3周期治療后增至4例。

2.2 心電圖變化比較 2組患者在治療期間均出現心電圖異常改變，治療組的心電圖異常發生率16.7%(2/12)低于對照組36.4%(4/11)，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 心電圖變化情況 例

2.3 2組患者在治療期間均出現心電圖異常改變，治療組的心電圖異常發生率16.7%(2/12)明顯低于對照組 36.4%(4/11)。

2.4 心肌酶變化比較2組化療過程中CK-MB、cTnT比較 第1化療周期后、第2化療周期后，2組間CKMB、cTnT比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組低于對照組。見表2、3。

表2 2組化療過程中CK-MB比較nU/L，±s

表2 2組化療過程中CK-MB比較nU/L，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

組別 第1周期化療前第1周期化療后第2周期化療前第2周期化療后治療組 10.92 ±4.87 20.31 ±6.00* 17.92 ±6.12 21.54 ±6.25*對照組 11.91 ±4.14 26.42 ±8.18 22.58 ±6.68 28.33 ±7.01

表3 2組化療過程中cTnT比較nU/L，±s

表3 2組化療過程中cTnT比較nU/L，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05

組別 第1周期化療前第1周期化療后第2周期化療前第2周期化療后治療組 0.045 ±0.029 0.062 ±0.030* 0.051 ±0.033 0.063 ±0.029*對照組 0.047 ±0.027 0.099 ±0.054 0.075 ±0.029 0.100 ±0.052

3 討論

近些年來抗血管生成治療業已成為惡性腫瘤治療的一個嶄新研究領域。重組人血管內皮抑素可以在多種分子水平影響腫瘤內皮細胞，降低多種前血管生成和侵襲性分子在腫瘤細胞中的表達，阻礙腫瘤細胞的遷移和侵襲，下調其VEGF生成量并且誘導腫瘤細胞凋亡［1，2］。隨著血管靶向藥物臨床應用的逐漸增多，其心血管相關不良反應也逐步被發現并越來越受到重視［4］。如何用藥物治療患者的同時做好毒副反應的控制是臨床用藥中不可忽視的環節。恩度對多種腫瘤的治療具有良好應用前景，其毒性主要表現為心臟毒性，在Ⅰ～Ⅲ期臨床研究中有2.1%的患者因心臟毒性而停藥，影響了此藥在臨床的進一步使用。

參芪扶正注射液是從中草藥黨參和黃芪中提取的復方中成藥制劑，其中的主要成分為之一黃芪可以提高心肌細胞的搏動功能，改善心肌的能量代謝，保護心肌超微結構，增強了心肌細胞的收縮和舒張功能，有明顯的心肌細胞保護作用［5］。CK-MB和cTnT是目前臨床上常用的心肌酶學標志物，能從一定程度上反映心肌損害程度。cTnT比CK-MB的相對分子質量小，更易從心肌細胞彌散出來，并具有高度的心肌特異性，在對心臟毒性的診斷、監測和預后上具有更高的價值。本試驗通過對不同階段cTnT的檢測，有力地證明了參芪扶正注射液對重組人血管內皮抑素化療所至心臟毒性的保護作用，對CK-MB的檢測也從一定程度上說明了其的心肌保護作用。可能由于CK-MB的敏感性稍低，短期內兩組統計學差異并不明顯?？傊?，本試驗表明參芪扶正注射液對重組人血管內皮抑素化療所至心臟毒性確有一定的保護作用。

1 Eichhorn ME，Kleespies A，Angele MK，et al.Angiogenesis in cancer:molecular mechanisms，clinical Impact.Langenbecks Arch Surg，2007，392:371-379.

2 Hu K，Ge W.Tumor vascular network and micro-environment chara-cteristics.Chin J Microcirc(Chinese)，2010，20:44-46.

3 Xie K，Zhang M，Liang L，et al.Rh-endostatin injection combined with chemotherapy on the advanced malignancies.Chin Clin Oncol(Chinese)，2009，14:466-469.

4 陳劍瓊.化學藥物的心臟毒性及研究進展.安徽醫科大學學報，2012，47:477-480.

5 Yunzeng Zou，Li Lin，Yong Ye，et al.Qiliqingxin inhibits the development of cardiac hypertrophy，remodeling，and dysfunction during 4 weeks of pressure overload in mice.Cardiovasc Pharmacol，2012，59:268-280.