痛風(fēng)及高尿酸血癥藥物治療研究進展

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(1.吉林市疾病預(yù)防控制中心，吉林 吉林 132001；2.吉林市衛(wèi)生局，吉林 吉林 132011)

痛風(fēng)及高尿酸血癥藥物治療研究進展

聶穎1，王文軍2*

(1.吉林市疾病預(yù)防控制中心，吉林 吉林 132001；2.吉林市衛(wèi)生局，吉林 吉林 132011)

目前原發(fā)性痛風(fēng)尚不能根治，主要通過藥物治療來控制血尿酸在360 μmol/L以下、伴痛風(fēng)石患者血尿酸控制在238 μmol/L。目前常用的治療藥物主要包括作用于中性粒細胞治療急性痛風(fēng)的秋水仙堿、選擇性與非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑、別嘌醇等。

痛風(fēng)；高尿酸血癥；秋水仙堿

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少導(dǎo)致高尿酸血癥、尿酸鹽沉積為特征性表現(xiàn)的異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)主要包括急慢性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、間質(zhì)性腎炎、尿酸性尿路結(jié)石等，關(guān)節(jié)病變嚴重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能障礙。近年來部分地區(qū)的流行病學(xué)研究顯示，高尿酸血癥及痛風(fēng)的患病率呈明顯升高趨勢[1]。目前原發(fā)性痛風(fēng)尚不能根治，主要通過藥物治療來控制血尿酸在360 μmol/L以下、伴痛風(fēng)石患者血尿酸控制在238 μmol/L以下達到治療目的。本文就近年來治療痛風(fēng)藥物的臨床應(yīng)用及進展作一概述。

1 治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物

此類藥物可迅速緩解急性痛風(fēng)癥狀，終止痛風(fēng)急性發(fā)作，但控制急性期炎癥的藥物大多不能降低血尿酸水平。

1.1 秋水仙堿 秋水仙堿曾是治療痛風(fēng)的一線藥物，其作用機制是通過抑制中性粒細胞浸潤和乳酸形成阻止關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)生，不良反應(yīng)及治療窗窄限制了秋水仙堿在臨床的應(yīng)用。秋水仙堿靜脈注射劑量過大易引起中毒，臨床已經(jīng)禁止靜脈使用[2-3]。

1.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs) NSAIDs治療急性痛風(fēng)主要用于不能耐受秋水仙堿的患者，或與秋水仙堿合用以提高止痛效果。1)非選擇性NSAIDs：抑制COX-2產(chǎn)生治療作用的同時抑制COX-1產(chǎn)生不良反應(yīng)。2)選擇性NSAIDs：為COX-2抑制劑，與非選擇性NSAIDs比較臨床療效相當(dāng)、不良反應(yīng)發(fā)生率降低50%[4-6]。

1.3 糖皮質(zhì)激素或ACTH 糖皮質(zhì)激素或ACTH適用于急性痛風(fēng)發(fā)作伴有嚴重全身癥狀，而秋水仙堿、NSAIDs無效者。此類藥物易出現(xiàn)停藥反應(yīng)，最好同時應(yīng)用維持量秋水仙堿。

1.4 IL-1受體拮抗劑 IL-1受體拮抗劑是針對炎性細胞因子進行發(fā)揮藥理作用的一類新型抗痛風(fēng)藥物[7]。IL-1受體抗劑目前不是治療急性痛風(fēng)一線藥物，但會使不適用于標準治療的患者獲益。

1.4.1 利洛納塞 (rilonacept) 利洛納塞通過阻斷白介素-1 與細胞表面受體的結(jié)合治療炎癥、緩解疾病。Terkeltaub等[8]以安慰劑為對照觀察rilonacept對慢性活動性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療作用，結(jié)果顯示可顯著緩解疼痛。

1.4.2 卡那奴單抗(canakinumab) 2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟年會臨床研究報告顯示，IL-1β阻滯劑人源化單克隆抗體卡那奴單抗與秋水仙堿相比減少了48%～75%的痛風(fēng)發(fā)作;So等[9]進行了一項針對抗感染藥物療效不佳的頑固性痛風(fēng)的臨床試驗，結(jié)果顯示與曲安奈德相比其可有效地緩解疼痛，痛風(fēng)發(fā)作率下降94%,但此藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.3 阿那白滯素(anakinra) IL-1β受體拮抗劑阿那白滯素與IL-1β受體結(jié)合,阻斷信號傳遞,降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生,可用于別嘌醇治療后痛風(fēng)復(fù)發(fā)的患者[10]。

1.4.4 Caspase-1抑制劑 Vertex 公司研發(fā)的特異性Caspase-1抑制劑VX-740，VX-765可抑制IL-1β的產(chǎn)生。VX-740因肝毒性已終止臨床試驗,VX-765體外實驗研究顯示的抗感染作用與氫化波尼松的效果相當(dāng)，兩藥的藥理學(xué)作用及安全性有待進一步研究評價[11]。

2 防治高尿酸血癥的藥物

2.1 抑制尿酸生成藥

2.1.1 黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑 通過抑制XO,減少尿酸生成。適用于尿酸生成過多者，或不適于使用促進尿酸排泄藥者。1)別嘌醇。在急性痛風(fēng)發(fā)作平息至少2周后從小劑量開始,逐漸加量，根據(jù)尿酸的目標水平逐步調(diào)整劑量并長期維持。應(yīng)用時注意其不良反應(yīng)[12]。2)奧昔嘌呤:奧昔嘌呤是別嘌醇的活性代謝物，藥理作用機制與別嘌醇相似，對黃嘌呤氧化酶有更強的抑制作用，主要用于別嘌呤醇治療無效者[13]。

2.1.2 非嘌呤類抑制劑 因嘌呤類似物及其代謝產(chǎn)物需經(jīng)腎排泄,增大了腎功能不全患者不良反應(yīng)發(fā)生率。非布索坦能夠高效抑制氧化、還原形式黃嘌呤氧化酶且具有高度選擇性，與別嘌醇相比用藥劑量小、不會對其他嘧啶代謝酶有影響[14]，對大部分痛風(fēng)的患者安全有效，在治療痛風(fēng)上有很好的應(yīng)用前景。Kamatani等[15]臨床試驗證實非布索坦劑量與治療效應(yīng)間呈對應(yīng)關(guān)系。Becker等[16]臨床試驗證實，非布索坦80～120 mg/d對痛風(fēng)的治療作用優(yōu)于300 mg/d的別嘌呤組，可有效、安全地降低患者的血尿酸水平。非布索坦對輕、中度腎功能不全者亦安全有效[17]，適用于不能應(yīng)用別嘌醇、促尿酸排泄藥或應(yīng)用無效者，但有關(guān)研究顯示，非布索坦有較高的心血管事件發(fā)生率[18]。

2.2 尿酸排泄藥 此類藥物作用機制是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄，適用于腎功能良好、每日尿酸排泄減少者以及別嘌醇不耐受者。不足之處是可引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積，導(dǎo)致腎絞痛和腎功能損害，在服藥期間多飲水、應(yīng)用藥物堿化尿液可減輕尿酸鹽的沉積。主要有磺酰類化合物丙磺舒、苯溴香豆酮類苯溴馬隆。

2.2.1 丙磺舒和苯磺唑酮 適用于腎功能良好者。

2.2.2 苯溴馬隆(benzbromarone) 苯溴馬隆作用機制與丙磺舒相似，可用于輕、中度腎功能不全，主要不良反應(yīng)為胃腸道癥狀、偶見皮疹、過敏性結(jié)膜炎及粒細胞減少等，有潛在的肝毒性作用。歐洲臨床研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險。

2.2.3 兼有降尿酸作用的藥物 有報道稱非諾貝特、洛沙坦、氯沙坦也可以促進尿酸排泄[19]。作用機制是抑制腎近曲小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄，但能否成為痛風(fēng)標準治療藥物尚無充足的依據(jù)。

2.2.4 尿酸氧化酶 尿酸氧化酶通過將尿酸轉(zhuǎn)化為無活性、可溶解的尿囊素降低血尿酸來治療痛風(fēng)，其降低血尿酸的作用強于別嘌呤醇，Ganson[20]、Baraf[21]等的臨床試驗均顯示聚乙二醇尿酸酶對痛風(fēng)有良好的治療作用，其生物利用率高、對肝腎功能沒有明顯的影響，不足之處是因具有抗原性易引起超敏反應(yīng)。

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Progressofdrugtherapyforgoutandhyperuricemia

NIE Ying1,WANG Wenjun2*

(1.Jilin Center for Disease Control and Prevention,Jilin 132001,Jilin Province,China;2.Jilin Health Bureau,Jilin 132011,Jilin Province,China)

Currently,primary gout still cannot be cured,for which the blood uric acid is controlled to be less than 360 μmol/L mainly by drug therapy while for patients with gouty tophus the blood uric acid is controlled to be less than 238 μmol/L.So far,frequently-used drugs are mainly colchicines that treating acute gout by acting on neutrophile granulocyte,selective and non-selective cyclooxygenase inhibitor-nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NAIDS),glucocorticoids and xanthine oxidase (XO) inhibitor-allopurinol,etc.

gout;hyperuricemia;colchicine

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.077

聶 穎(1981-)，大學(xué)本科，藥師。研究方向：藥學(xué)方向。

] 王文軍，電話:13843222919，電子信箱:wenjun6464@sina.com。

R249

：A

：2095-6258(2014)05-0962-03

輯：張海洋

2014-06-09)

*[