14-去甲基自溶霉素C11～C15片段的合成研究

馮 亮，楊 帆，劉許歌，沈悅海

(昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500)

自溶霉素1(Autolytimycin)是2000年被發(fā)現(xiàn)于云南的一種聚酮類大環(huán)內(nèi)酰胺天然產(chǎn)物[1].結(jié)構(gòu)上屬于安莎霉素(見(jiàn)圖1)，其類似物多具有較強(qiáng)的抗癌活性.例如格爾德霉素(3)及其處于臨床試驗(yàn)階段的半合成衍生物17-AAG(4).與結(jié)構(gòu)3、4等苯醌型安莎霉素相比，以自溶霉素和Reblastatin(2)為代表的非醌型安莎霉素具有更好的安全性和類藥性[2-3]，因此其結(jié)構(gòu)類似物的合成研究日益受到關(guān)注．Panek小組[4-5]分別報(bào)道了Reblastain和自溶霉素的全合成工作，Micalizio小組[6]報(bào)道了帶有6-氨基甲酸酯基的自溶霉素類似物的合成和抗癌活性研究.最近，我們報(bào)道了自溶霉素C1～C8結(jié)構(gòu)片段的合成研究[7]．根據(jù)目前對(duì)安莎霉素構(gòu)效關(guān)系的研究[8]，自溶霉素分子結(jié)構(gòu)的底部對(duì)于其結(jié)合靶蛋白Hsp90非常重要，而上半部分的貢獻(xiàn)不大．因此，我們?cè)O(shè)想可除去自溶霉素的14-甲基，在保持化合物抗癌活性的同時(shí)，可以簡(jiǎn)化其結(jié)構(gòu)和合成方法．

在14-去甲基自溶霉素(5)的逆合成分析中(圖2)，通過(guò)切斷內(nèi)酰胺和15,16-碳碳鍵，得到C16～C21苯環(huán)片段和C1～C15脂鏈片段，其中15,16-碳碳鍵可通過(guò)烷基芳基偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建．C1～C15片段可在10,11-碳碳鍵切斷，以C11～C15片段(6)為合成起始砌塊．在此，我們對(duì)C11～C15片段的合成研究進(jìn)行報(bào)道．

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Buchi R-3旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(瑞士步琪有限公司)；IKA RCT basic 磁力攪拌器(廣州儀科實(shí)驗(yàn)室技術(shù)有限公司)；WZZ-2B自動(dòng)旋光儀(上海申光儀器儀表有限公司)；Bruker AV400核磁共振儀(德國(guó)布魯克股份公司)．

L-谷氨酸(上海新興化工試劑研究所)；……