不同劑量阿托伐他汀對≥85歲急性冠脈綜合征患者療效和安全性研究

近年來研究表明冠狀動脈粥樣斑塊破裂是引發急性冠脈綜合征(ACS)的主要原因,而冠狀動脈粥樣斑塊急性炎癥反應則是導致斑塊破裂的關鍵環節,并與斑塊的進展密切相關[1]。他汀類藥物對于ACS的早期干預屢見報道,但對高齡患者因擔心其藥物的不良反應,臨床應用比較謹慎。故本研究入選≥85歲老年ACS患者,分別給予阿托伐他汀10、20、40 mg,觀察≥85歲老年ACS患者應用阿托伐他汀調脂、抗炎作用及安全性,為≥85歲老年ACS患者臨床應用他汀類藥物提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標準:選自2010年11月至2013年3月秦皇島市第一醫院住院≥85歲老年ACS患者,其中不穩定型心絞痛(UA)53例和急性心肌梗死(AMI)24例。UA包括靜息性心絞痛、初發性心絞痛、惡化性心絞痛。要求入院前48 h內有≥1次心絞痛發作,且發作時心電圖出現暫時性ST段壓低>0.1 mV或ST段抬高>3 mV,發作緩解后ST段改變迅速恢復正常或接近正常,這些患者需血清心肌標志物進一步確定是否為非ST段抬高心肌梗死。AMI診斷標準:有≥1項心臟生化標志物(優選肌鈣蛋白)升高或降低超過99%正常參考值上限,同時伴有≥1項下列改變:(1)心肌缺血癥狀;(2)心電圖改變提示新發生的心肌缺血(新出現的ST-T改變或新出現的左束支傳導阻滯);(3)病理性Q波;(4)新出現的存活心肌丟失或階段性室壁運動異常影像學證據[2]。

1.1.2 排除標準:(1)感染性疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、肝腎功能異常,膽汁淤積、自身免疫性疾病;(2)心功能不全,合并未控制的嚴重高血壓、瓣膜性心臟病以及急診冠狀動脈介入治療者;(3)入院前2月服用調脂藥和(或)非甾體抗炎藥和(或)抗凝藥、維拉帕米及胺碘酮、免疫抑制劑患者。

1.2 治療方法 所有患者入院后均在服用拜阿司匹林、氯吡格雷(波立維)、麗珠欣樂等基礎治療后,分為3組,分別為26、26及25例,分別接受10、20、40 mg阿托伐他汀,患者均在每晚睡前服用。

2 結果

2.1 3組患者治療前基線數據比較 3組治療前在年齡、性別、體質量指數、糖尿病、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酐(Cr)方面無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床基線情況

2.2 3組治療前后高敏C-反應蛋白(hs-CRP)、白介素(IL-6)水平比較 與治療前比較,3組阿托伐他汀治療后hs-CRP、IL-6顯著下降(P<0.05或P<0.01)。hs-CRP、IL-6降低呈劑量依賴性(P<0.05)。見表2。

2.3 3組治療前后TC、LDL-C水平比較 20 mg組和40 mg組治療后較治療前TC、LDL-C水平顯著降低(P<0.01)。阿托伐他汀降低TC作用呈劑量依賴性(P<0.05)。見表3。

2.4 阿托伐他汀安全性觀察 阿托伐他汀治療2周,10 mg組無ALT和AST增高者。20 mg組ALT增高4例,AST增高3例,均<1倍正常上限。40 mg組ALT增高6例,1例增高<1倍正常上限,3例ALT增高1～3倍,2例ALT增高>3倍正常上限而停藥;AST增高6例,2例增高<1倍正常上限,4例AST增高1～3倍。各組治療前后患者CK、Cr、FBG差異無統計學意義(P>0.05),3組均未出現他汀類藥物引起的肌損害。

表2 3組患者治療前后hs-CRP、IL-6水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01；與10 mg組比較，△P<0.05;與20 mg組比較，▲P<0.05

表3 3組患者治療前后TC、LDL-C水平比較

注:與治療前比較,**P<0.01；與10 mg組比較，△P<0.05;與20 mg組比較，▲P<0.05

3 討論

他汀類藥物不但有調脂作用,還具有抗炎、抗血栓、改善內皮舒張功能、抗氧化、抗增殖效應等非調脂作用[3]。現普遍認為,CRP是ACS過程中的主要炎癥蛋白,并在全面評估心血管事件中有著重要的作用[4]。本研究結果顯示:≥85歲老年ACS患者早期使用阿托伐他汀治療2周,hs-CRP及IL-6水平均顯著下降(P<0.05或P<0.01),并呈劑量依賴性(P<0.05)。證實阿托伐他汀對≥85歲老年ACS體內炎癥反應同樣有明顯抑制作用,并隨著劑量加大,抗炎作用加強,與相關文獻報道一致[5-6]。

PROVE IT-TIMI 22研究中>70歲老年ACS患者的亞組分析顯示,將LDL-C水平降至<70 mg/dL時心血管事件的發生顯著減少[7]。本研究提示阿托伐他汀10 mg應用14 d對TC、LDL-C無明顯降低作用。阿托伐他汀20、40 mg對TC、LDL-C有明顯降低作用(P<0.05);阿托伐他汀降低TC幅度成劑量依賴性。本結果提示低劑量阿托伐他汀對≥85歲老年ACS調脂作用未顯現,但對hs-CRP及IL-6降低作用顯著,也間接提示了他汀類藥物獨立于降脂外的抗炎作用。

對強化降脂治療新靶點(TNT) 研究,老年亞組的分析表明,隨著年齡增長,高劑量他汀類藥物治療組主要心血管事件發生率降低,但相關的不良反應明顯增加,患者的停藥率增加[8]。老年人因肝腎功能下降,多種疾病存在,合并用藥多,身體素質較差,這會大大增加阿托伐他汀在臨床應用時引起不良反應的概率。本研究發現阿托伐他汀10、20、40 mg 3組,治療前后CK、Cr、空腹血糖無統計學差異,提示隨劑量增加肌損害不良反應沒有增多,與梁曉秋等[9]的報道一致。Cr水平未見異常,提示阿托伐他汀對≥85歲老年ACS患者腎功能無明顯影響。但高齡患者Cr合成減少,部分腎功能不全的老年患者血Cr水平可表現正常,可能對結果有影響。

肝功能異常是他汀類藥物使用中最常見的不良反應,ALT升高>3倍正常上限的發生率約為0.5%～2.0%,多發生在開始用藥后的3月內,呈劑量依賴性[10]。本研究10、20 mg組中無ALT、AST增高>3倍而停藥者,40 mg有2例(9.09%)ALT增高>3倍而停藥者。明顯高于0.5%～2.0%。故建議對≥85歲老年患者阿托伐他汀40 mg治療時,應該嚴密觀察使用者的肝酶情況,根據患者情況調整劑量。本研究提示≥85歲老年ACS患者使用阿托伐他汀20 mg,發生不良反應的風險低,調脂、抗炎作用明顯,因此推薦在≥85歲老年ACS發病早期應用阿托伐他汀,但劑量不宜過大。

[參考文獻]

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[10] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識[J]. 中華內科雜志,2010,49(6): 535-542.