臨床藥師參與1例腫瘤相關性貧血治療的藥學實踐

吳 畏

（第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所藥劑科，重慶400042）

貧血是晚期腫瘤患者的常見并發癥，腫瘤相關性貧血可由多方面因素造成，其發生率及嚴重程度與性別、年齡、腫瘤類型、分期、化療、放療、營養等因素有關，特別是放療、化療對骨髓造血系統的抑制，可引起或進一步加重腫瘤患者的貧血狀態[1-2]。貧血可引起組織缺氧，不僅使患者生活質量降低，還使腫瘤組織對放療、化療敏感性降低，且貧血程度與化療療效、化療藥物的敏感性及耐藥性密切相關，貧血患者常規化療預后較差。促紅細胞生成素（EPO）、鐵劑的使用是治療腫瘤相關性貧血的主要方法，可以有效提高患者的血紅蛋白水平，提高放療、化療的療效，改善腫瘤患者的生活質量[3-4]。由于接受EPO治療的腫瘤患者常存在鐵缺乏的現象，因此，腫瘤患者使用EPO治療時也需補充鐵劑。腫瘤相關性貧血的患者定期靜脈注射蔗糖鐵，與轉鐵蛋白結合，迅速到達骨髓，可維持鐵儲存，加速紅細胞的生成，改善腫瘤貧血患者對EPO反應，并可減少EPO用量，節省患者的醫療費用，提高生存質量[5-6]。現就臨床藥師參與1例腫瘤相關性貧血治療的藥學實踐介紹如下。

1 臨床資料

患者2012年12月13日行“腹腔鏡探查及活檢術”，術后病檢示（腹膜結節）查見低分化腺癌，IHC支持腫瘤原發于生殖系統。術后予以TP／TC方案化療3次。2013年3月18日行第2次手術：“經腹筋膜外子宮全切術＋雙側附件切除術＋大網膜切除術＋盆腔惡性腫瘤減滅術＋輸尿管松解術＋腸系膜淋巴結取樣術＋盆腔淋巴結取樣術＋腸粘連松解術＋腸修補術”，手術縮瘤滿意。術后病檢結果顯示：右卵巢低分化漿液性腺癌伴廣泛壞死，癌累及右輸卵管、右側盆側壁手術切緣、腹膜結節、腸壁結節及大網膜，并轉移所送各組淋巴結。第2次術后化療4次，方案為TC。患者1個月前CT、B超、腎圖檢查提示左腎功能輕度受損，右腎功能中度受損。患者第1次術后查腫瘤標記物：CA125為581.3U／mL，CA199為21.2U／mL；本次化療前查CA125為22.4U／mL，CA199為25.1U／mL，下降滿意。本次化療前患者未述特殊不適，白細胞、血小板、肝腎功能、空腹血糖、心電圖等檢查指標基本在正常范圍，僅輕度貧血（Hb 99g／L）。本次入院擬行第2次術后第5次化療。

2 病例分析

2.1 化療方案的選擇 上皮性卵巢癌的主要治療方式為全面的分期手術和滿意的腫瘤細胞減滅術加紫杉醇和鉑類藥物的聯合化療。該患者既往手術兩次，第2次為滿意的腫瘤細胞減滅術，術后病檢確診為“右卵巢低分化漿液性腺癌Ⅲc期”，根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2013年版），術后需化療6～8個療程。患者第2次術后已化療4次，方案為TP／TC。本次化療前查腫瘤標記物CA125為22.4U／mL，CA199為25.1U／mL，下降滿意。由于患者腎功能受損，一線化療方案（順鉑）不能耐受，臨床藥師建議選擇腎毒性較小的奈達鉑，繼續執行原TC方案。

2.2 化療藥物劑量的確定 患者61歲，體表面積為1.48 m2，第2次術后化療4次。按照NCCN指南（2013年版）和藥品說明書，紫杉醇的劑量應為135～175mg／m2，奈達鉑的劑量應為80～100mg／m2。臨床藥師計算化療藥劑量：紫杉醇199.8～259.0mg，奈達鉑118.4～148.0mg。考慮患者年齡較大，既往化療7次，腎功能輕中度受損，輕度貧血，身體耐受性較差，因此，臨床藥師本次化療的劑量確定為：紫杉醇210.0 mg，奈達鉑120.0mg。醫師同意本方案。

2.3 輔助用藥的選擇 根據紫杉醇和奈達鉑的不良反應以及患者目前情況，醫師和臨床藥師經過協商，從以下幾個方面選擇輔助用藥：（1）采用地塞米松、苯海拉明、西咪替丁等預防紫杉醇可能引起的過敏；（2）靜脈注射蔗糖鐵、口服多糖鐵復合物膠囊糾正貧血；（3）胰島素用以對抗葡萄糖注射液對患者血糖的影響；（4）鹽酸雷莫司瓊止吐，奧美拉唑保護胃黏膜；（5）多烯磷脂酰膽堿保護肝臟；（6）磷酸肌酸鈉保護心臟；（7）氯化鉀預防患者因嘔吐、納差可能導致的低鉀血癥；（8）乳酸鈉林格調節電解質和酸堿平衡；（9）三磷酸腺苷輔酶胰島素補充能量。

2.4 貧血的糾正

2.4.1 鐵劑的選擇 紫杉醇、奈達鉑均可導致骨髓抑制，主要表現為白細胞和血紅蛋白降低，目前患者白細胞基本正常（WBC：3.8×109個／L，N：2.1×109個／L）、輕度貧血（Hb 99 g／L），醫師與臨床藥師共同協商，本次暫不予EPO，予鐵劑糾正貧血，選擇蔗糖鐵注射液、多糖鐵復合物膠囊。

2.4.2 鐵劑劑量的計算 （1）蔗糖鐵注射液的給藥量由總缺鐵量計算：總缺鐵質量（mg）＝體質量（kg）×（Hb目標值-Hb實際值）（g／L）×0.24＋ 貯存鐵量（mg）；體質量≤35kg：Hb目標值＝130g／L，貯存鐵量＝15mg／kg體質量；體質量＞35kg：Hb目標值＝150g／L，貯存鐵量＝500mg。蔗糖鐵注射液總給藥量（mL）＝總缺鐵量（mg）／每mL含鐵量。成人最大耐受單劑量為7mg鐵／公斤體質量（即：0.35mL蔗糖鐵注射液／公斤體質量），最多不可超過500mg鐵（即25mL蔗糖鐵注射液），每周1次。如果總需要量超過了最大單次給藥劑量，則應分次給藥。成人常用劑量為每周用藥2～3次，每次5～10mL（100～200mg鐵）。臨床藥師根據患者情況計算劑量：患者60kg，Hb 99g／L，總缺鐵量為1 234.4mg，蔗糖鐵注射液用量（5mL∶100mg）應為60mL。患者系首次使用蔗糖鐵注射液，本次化療住院2d，可在化療期間給予蔗糖鐵注射液2次，每次5mL；出院后在當地醫院繼續給予蔗糖鐵注射液，每周2次，每次10mL，共5次。（2）多糖鐵復合物膠囊的用量：參考藥品說明書，臨床藥師建議多糖鐵復合物膠囊的用量為每日1次，每次口服2粒。

2.4.3 鐵劑的給藥方法 為了減少低血壓發生和靜脈外的注射危險，蔗糖鐵注射液的首選給藥方式是靜脈滴注。1mL本品最多只能稀釋到0.9%氯化鈉注射液20mL中，稀釋液配好后應立即使用。滴注速度根據每分鐘給予鐵的劑量來確定，該患者蔗糖鐵的用量為5mL，0.9%氯化鈉注射液100mL稀釋，應至少滴注15min。非腸道使用的鐵劑會減少口服鐵劑的吸收，所以不能與口服鐵劑同時使用，口服鐵劑的治療應在非腸道使用的鐵劑給藥后的5d后開始使用。臨床審核醫囑時發現，化療第1天同時給予了蔗糖鐵注射液和多糖鐵復合物膠囊，及時與醫師溝通：蔗糖鐵注射液和多糖鐵復合物膠囊同時使用會減少后者的吸收，建議立即停止多糖鐵復合物膠囊的醫囑，即化療期間僅給予蔗糖鐵注射液2次，每次5mL；出院后在當地醫院繼續給予蔗糖鐵注射液，每周2次，每次10mL，共5次；蔗糖鐵注射液最后1次給藥后第6天開始給予多糖鐵復合物膠囊，每日1次，每次口服1～2粒，至下次化療前。醫師、臨床藥師與患者溝通后認為，患者出院后應盡量到當地醫院繼續蔗糖鐵注射液的規范治療；如當地醫院確實輸液不便，考慮患者目前一般情況可，也可在出院后第6天即開始給予多糖鐵復合物膠囊，每日1次，每次口服2粒，至下次化療前。

2.4.4 鐵劑可能發生的不良反應的防治 蔗糖鐵注射液滴注過快，易引發低血壓，因此應嚴格控制滴速。稀釋后的蔗糖鐵注射液為100mL，應至少滴注15min，臨床藥師囑患者及家屬不得隨意調快蔗糖鐵注射液的滴注速度。蔗糖鐵注射液可能發生過敏反應，該患者為初次使用，臨床藥師囑護士給藥的前15min應減慢滴速，密切監護，如未發生不良反應可將滴速調至正常。

3 討 論

貧血可使腫瘤患者生活質量降低，并且影響化療藥物的敏感性，容易導致化療藥物耐藥，是放化療患者預后差的獨立預后因素。貧血導致的乏氧影響化療效果的原因包括[7]：（1）化療藥物對腫瘤細胞DNA的破壞受限；（2）缺氧降低化療藥物對增殖期細胞作用；（3）新生血管異常引起腫瘤組織內彌散距離受限從而導致藥物的穩定性下降；（4）缺氧導致多藥耐藥基因表達增強；（5）親核產物增多影響了化療藥物和腫瘤細胞DNA的結合；（6）DNA修復酶活性的增強；（7）缺氧還可以導致細胞信號傳導途徑如核因子-κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）的激活，促進腫瘤轉移。EPO、鐵劑的使用是治療腫瘤相關性貧血的主要方法。美國臨床腫瘤協會（ASCO）關于治療腫瘤相關性貧血的臨床實踐指南推薦，應評估鐵狀態基礎值，定期檢查總鐵結合力、轉鐵蛋白飽和度（TSAT）、鐵蛋白水平，當需要時應補充鐵[8]。NCCN指南指出，持續EPO治療后經常會出現功能性缺鐵，因此大多數患者最終都需要補充鐵劑[9]。

目前，常用鐵劑多為口服鐵制劑，但口服鐵吸收能力差，且口服鐵劑的吸收量與體內的鐵儲備呈反比，所以當血清鐵蛋白（SP）超過200μg／L時，或TSAT大于20%時，口服鐵的吸收量無法進一步增加。此外，口服鐵劑還存在胃腸道反應以及與其他藥物同時服用可發生相互反應的問題，并且很難估計每例患者的補鐵量。近來的數據顯示靜脈鐵更有效。EPO治療腫瘤相關性貧血中國專家共識2010～2011版[10]強調，腫瘤化療引起的貧血，在使用EPO同時，建議采用靜脈注射蔗糖鐵。有研究表明[11]，應用蔗糖鐵治療后，患者 Hb、Hct、鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度水平均有顯著升高，能更快、更好地改善腫瘤患者的缺鐵情況，治療腫瘤相關性貧血療效確切，且不良反應及安全性方面與口服鐵無顯著差異。

綜上所述，通過本病例臨床藥師與醫師共同學習了腫瘤相關性貧血的治療原則，掌握了鐵劑的使用方法和注意事項，為以后的治療積累了經驗。

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