百草枯中毒致損傷機制以及最新治療進展

陳貴洪，劉世平，曹小平

(川北醫學院附屬醫院急診科，四川 南充 637000)

百草枯(paraquat,PQ)，又名克蕪蹤、對草快、野火、百朵、巴拉剎(臺灣省叫法)等90種以上商品名?；瘜W名1,1’-二甲基-4,4’-聯吡啶二氫化物，化學式C12H14Cl2N2，由吡啶、金屬鈉、硫酸二甲酯反應而成。以陽離子形式存在，比較容易溶于水中，微溶于乙醇，幾乎不溶于大多數有機溶劑，在堿性介質中極易被破壞。屬有機雜環類觸殺、滅生型高毒性除草劑。自1955年英國ICI公司(現Zeneca公司)發現百草枯,作為除草劑應用于農業以來。由于它具有與土壤接觸后迅速滅活，無大氣污染和殘留，對周圍環境無害，其商品化生產規模逐年擴大,在世界上130多個國家和地區得到推廣和應用,現已成為世界上大噸位的除草劑品種之一。PQ對人體毒性強，純百草枯是白色結晶，口服致死量20 mg/kg，市面上多為百草枯20%紫藍色溶液，此類產品成人致死量為5～15 mL。國內外專家對PQ中毒的救治做了大量臨床研究，但目前尚無特效的解毒劑及有效的治療措施，中毒后病死率高達31.3%～85.7%[1]。臨床上百草枯中毒的發病率也明顯上升，現已成為繼有機磷農藥之后第二大農藥中毒品種。亞洲目前的病死率通常在75%～80%，國內一般三甲醫院救治成功率僅約20%，最高不超過50%[2]。PQ口服吸收率為5%～15%，2 h后血漿濃度達到峰值，并且迅速擴散到肝、腎臟、肺部、肌肉等器官組織，15～20 h后血漿濃度緩慢下降。PQ在肺部停留時間最長且濃度最高，其次是肌肉組織。2 d內PQ大部分都以原形經腎臟排出[3]。本文就近年來PQ中毒機制研究和治療進展做一綜述。

1 百草枯致肺損傷的機制

肺臟是百草枯的主要靶器官，多器官功能衰竭和嚴重肺纖維化是導致患者死亡的主要原因。PQ進入機體后迅速分布至重要組織，尤其是肺和腎的濃度最高。PQ在肺的濃度比血液高10～90倍[4]，這可能是因為百草枯在結構上與內源性聚胺有特殊的相似性，肺泡上皮Ⅰ、Ⅱ型細胞和氣管Clare細胞存在胺類物質轉運系統，百草枯在細胞膜上與胺類物質競爭，被肺泡細胞攝取。另一方面，百草枯還可以通過彌散途徑進入無胺類物質轉運系統的肺巨噬細胞、內皮細胞及肺間質細胞，故百草枯在肺組織中的濃度遠遠高于血漿中的濃度，因此肺臟是PQ的主要靶器官[5]。國內外學者對PQ致肺損傷的機制作了大量的研究，比較公認和前沿的有如下機制。

1.1 影響蛋白質功能

顏承農等通過模擬動物體生理條件下,用熒光光譜和紫外-可見吸收光譜研究了PQ與牛血清白蛋白(BSA)結合反應的光譜特征。通過探討，得出二者主要靠疏水作用力結合。當PQ在動物體內濃度達到7.778×10-4mol/L時,將嚴重影響蛋白質中色氨酸的正常生理功能[6]。蛋白質是生命活動的承載者，參與基因表達的調節，以及細胞中氧化還原、電子傳遞、神經傳遞乃至學習和記憶等多種生命活動過程。因此影響蛋白質功能勢必導致機體功能紊亂，進而導致多器官功能的損傷。

1.2 氧自由基損傷

PQ聚集在肺組織后，經過NADPH輔助的單電子還原為自由基，與分子氧反應形成聯吡啶陽離子和超氧陰離子，后者在超氧化物歧化酶作用下形成過氧化氫[7]。過氧化氫在Fe2+存在下形成毒性更高的自由基如羥自由基，誘導脂質過氧化反應等一系列連鎖反應，引起細胞膜結構和功能的改變。NADH-Q還原酶是電子傳遞鏈中最重要的一個酶復合體，PQ可通過抑制其活力從而產生對細胞線粒體內電子傳遞鏈系統的酶毒性，進而使線粒體功能紊亂。在百草枯中毒大鼠模型中SOD活力顯著下降,MDA含量則顯著升高。這些改變都與百草枯在體內代謝過程中生成活性氧自由基有關[8]，由于大量氧自由基及體內SOD含量減少，可引起機體脂質過氧化反應、蛋白交聯及失活、線粒體損害、DNA及染色體損害；并可激活炎癥細胞，造成細胞因子網絡失衡，促進成纖維細胞增殖及表型轉變;同時破壞基質金屬蛋白酶/基質金屬蛋白酶抑制因子(MMPs/TIMPs)平衡，從而最終導致急性肺損傷和肺纖維化的發生發展[5]。

1.3 細胞內鈣超載

百草枯中毒可使細胞內鈣超載，從而影響細胞產生能量，抑制ATP的合成，加速ATP分解，細胞在能量缺乏時，會攝取更多的鈣離子，更加抑制能量的合成；此外，細胞內鈣超載還可使黃嘌呤脫氫酶轉變成黃嘌呤氧化酶，促進氧自由基和其它自由基生成；還可改變細胞內很多蛋白質的功能，激活蛋白酶，破壞細胞膜及細胞骨架，使細胞膜的通透性升高[8]。胞質中過多的鈣形成磷酸鹽結晶沉積于線粒體，使其結構和功能進一步破壞。給予金屬離子螯合劑如乙二胺四乙酸后，細胞內鈣離子濃度降低，減輕了鈣超載，肺泡壁充血、出血減輕[9]。

1.4 核因子-κB

NF-κB在百草枯致肺纖維化的發生發展過程中起到了重要作用。NF-κB是氧化應激敏感型轉錄因子，百草枯中毒后產生的大量自由基可直接激活NF-κB；Dinis-Oliveira等[10]通過腹腔注射PQ(25 mg/kg)建造大鼠肺損傷模型，發現NF-κB在染毒后24、48、96 h呈現持續升高的狀態，它的持續激活不僅是時間依賴性的且與肺部炎癥發生發展過程密切相關。這是目前所知首次將PQ染毒大鼠的肺部NF-κB活化與肺損傷進展聯系起來的研究。活化的NF-κB可通過促進成纖維細胞表型轉化，使α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的肌成纖維數量增多，從而發揮促肺纖維化作用。活化的NF-κB也是MMPs/TIMPs失衡的重要調控因素，在MMPs基因的啟動子調控區有NF-κB特異的結合位點。大量研究顯示,NF-κB活化后可樞紐型地調控細胞因子和其他促炎介質構成的復雜網絡[11]。NF-κB活化后可誘導多種致纖維化生長因子(如TGF-β、PDGF、IGF-1等)基因表達上調[5]。NF-κB通過調控TNF和IL等炎癥因子的產生，形成“級聯放大效應”，加速炎癥的形成。NF-κB還能使中性粒細胞的凋亡延遲，活化的中性粒細胞產生大量氧自由基又能加重炎癥反應。另外，激活的NF-κB能誘導一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶等的轉錄，作用于這些酶共有的催化活性中心——血紅素硫鐵復合物，最終抑制線粒體呼吸，促進肺纖維化[9]。

1.5 轉化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β被公認為纖維化形成與發展中最為關鍵的細胞因子之一，是纖維化形成的啟動樞紐[12]。TGF-β1能促進成纖維細胞分裂、增殖,并能誘導成纖維細胞等多種細胞合成和分泌細胞外基質蛋白并抑制其分解，可促進包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原、透明質酸、纖維連接蛋白等的合成與分泌，致細胞外基質在肺內積聚,肺泡壁增厚,最終引起肺纖維化和呼吸功能障礙。TGF-β1還可促使成纖維細胞表型向成肌纖維細胞表型轉化，而成肌纖維細胞也參與細胞外基質沉積,在肺纖維化發病機制中起著重要作用。TGF-β1可促進炎癥的發展，上調膠原和纖維粘連蛋白的mRNA表達水平,從而使細胞外基質合成和沉積,使損傷區域成纖維細胞大量增殖,促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化,還可影響其他纖維化細胞因子，導致纖維化發生[13]。Chen等[14]研究發現PQ染毒大鼠的肺組織TGF-β1水平逐漸升高，于7 d達到高峰。TGF-β1 mRNA表達先于羥脯氨酸和Ⅰ型膠原的基因表達，提示TGF-β1在PQ所致肺纖維化的進程中具有重要作用。

1.6 基質金屬蛋白酶/基質金屬蛋白酶抑制因子(MMPs/TIMPs)

細胞外基質(ECM)合成和降解失衡是引起細胞基質積聚導致肺間質纖維化的重要病理生理因素，而基質金屬蛋白酶(MMPs)及其組織抑制物(TIMPs)是調節細胞基質降解的重要酶體系?；|金屬蛋白酶(MMPs)是ECM降解中不可缺少的蛋白水解酶。MMPs是一組鋅、鈣離子依賴性的內肽酶家族,在結構上具有極大同源性。根據底物的不同分為間質膠原酶、明膠酶、間質溶解素和膜型MMP。MMP-2、MMP-9屬于明膠酶，能通過分解Ⅱ型膠原蛋白及糖蛋白成分的方式使肺基質成分降解。目前研究已證實MMPs不但可以降解所有的ECM成分及基底膜成分，而且還能促使促纖維化因子如胰島素樣生長因子(IGFS)、TGF-β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的激活和釋放?；|金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)是MMPs的特異性抑制物，目前發現與肺纖維化密切相關的是TIMP1及TIMP2，兩者均可下調MMPs的活性。百草枯中毒后，早期可促進MMPs的活化和使其表達增加，同時也使TIMPs表達緩慢增加，從而導致Ⅳ膠原及基底膜的降解。一旦基底膜受損，上皮細胞失去了附著的表面，因此難以重建正常的肺泡表面結構。這時，由于MMPs/TIMPs仍能達到平衡，所以，在中毒早期不會出現細胞基質聚集。但隨著肺組織炎癥反應逐漸減弱，成纖維細胞明顯增生，MMPs的活化與表達逐漸減少，TIMPs活性持續升高，引起MMPs/TIMPs比例失衡，使膠原形成增多、ECM代謝紊亂，最終導致肺纖維化發生[5]。國內外有很多研究證實了這點。Manoury等[15]報道，肺纖維化的形成與自由基及基質金屬蛋白酶有密切關系。Morimoto等[16]也認為大鼠肺纖維化與MMPs/TIMP比例的失衡有關。Pardo等[17]發現早期MMPs和TIMP表達增高，后期MMPs表達減少而TIMP表達增高。國內佟飛等[18]通過百草枯中毒大鼠試驗，得出更為詳盡的結論：PQ中毒早期，MMP-2、MMP-9及TIMP-1呈同步性升高，肺組織病變僅以炎性損傷為主；PQ中毒后期，MMP-2、MMP-9與TIMP-1呈非同步變化，MMP-2、MMP-9逐漸下降,而TIMP-1仍持續升高，肺組織則出現纖維化病灶。

2 百草枯中毒的治療

雖然經過大量的科學研究，百草枯中毒目前仍無特效解毒劑。治療以綜合治療為主，最大程度地減少PQ的吸收或者增加清除，才能把損傷降到最低。一旦吸收入血，和組織器官結合，造成的損傷就難以逆轉。現將最新治療進展總結如下：

2.1 減少吸收

基于PQ中毒無特效解毒劑，百草枯中毒治療的首要是減少毒物吸收。百草枯主要是經消化道吸收引起中毒，其他途徑導致中毒的少，完整的皮膚對PQ有一定的屏障作用，但仍可灼傷皮膚。因此故救治百草枯中毒患者首先應使患者脫離中毒環境，如有皮膚接觸應盡快褪去衣物，用肥皂水清洗，防止毒物繼續吸收或者造成皮膚、黏膜燒傷。經口攝入者，PQ主要在小腸吸收，入院后應盡早行胃腸道凈化治療，包括催吐、洗胃、吸附及導瀉，洗胃液最好用肥皂水或2%碳酸氫鈉等堿性溶液，通常洗胃液不少于5 L。由于白枯草對口腔、食管及胃腸道黏膜均有較強腐蝕性，容易導致消化道穿孔，進行洗胃操作時動作需輕柔。洗胃結束后可口服或經洗胃管給予1%皂土溶液或3%漂白土混懸液以吸附胃內殘留的百草枯并使之滅活,也可用活性炭代替。洗胃后可用3%漂白土懸液與硫酸鎂25 g或20%甘露醇250 mL灌入導瀉[19]，每6 h 1次，連續3～4 d，對降低死亡率有一定作用?；腔?】芳烴是最常見的杯芳烴衍生物，是大環類超分子，有良好水溶性，它擁有三維的、靈活的、豐富的腔隙可以有選擇性地吸附其他分子，減少毒物吸收。試驗證明，由于磺化杯【4】芳烴的干預，大鼠血漿百草枯濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)明顯比中毒組小，并且7 d內大鼠全部存活，而中毒組7 d死亡率為50%。組織學切片也提示干預組的狀況明顯比中毒組好[20]。水包油包水-多重乳劑作為一種新型的解毒方式，可以減少毒物吸收。Hamoudeh M等[21]在體外試驗中，水包油包水-多重乳劑對氯喹呈現良好的解毒功能，一些制備好的多重乳劑可以清除85%的氯喹，并且證實毒物清除效率和多重乳劑中萃取劑濃度有關。Frasca S等[22]使用W/O/W多重乳液負載合適的萃取物及偶聯劑，可減少百草枯的吸收。試驗證實：大鼠予以大劑量的百草枯灌胃后給予預先制備好的解毒多重乳劑，可極大地提高生存時間。多重乳劑在腸道里具有良好的穩定性和安全性，用預先制備的多重乳劑搭載高劑量的百草枯給大鼠灌胃，連續觀察30天，未見大鼠死亡。這似乎提示多重乳劑搭載百草枯的劑型可以作為一種較為安全的新型百草枯劑型，但現在國內外還沒有這方面的研究。如果能從劑型上根本地解決百草枯中毒，一切治療問題將迎刃而解。

2.2 增加清除

對于已吸收入血的百草枯，盡早盡多地清除才能最大程度地減少對組織的損傷。PQ主要以原形經腎小球濾過和腎小管排泄，吸收后24 h可出現腎損害，故在充分補液的基礎上，早期強制性利尿在理論上是有效的。在肌酐清除率正常的情況下，利尿可以有效地清除PQ，而且比血液灌流更加有效[23]。而在血液凈化技術方面，血液透析和血液灌流都是臨床常用的血液凈化方式，特別是HP，在血中PQ低于0.2 mg/L時仍有清除作用，HP對PQ的清除率是血液透析的5～7倍。Hsu等[24]在2012年發表的一項研究中回顧了2000～2009年收治的207例PQ中毒患者，結果發現在服毒后4～5 h內早期開始的HP治療可以明顯降低患者病死率。但有學者對PQ中毒的文獻進行meta分析后，指出常規治療聯合血液灌流組和血液灌流聯合血液透析組均可以有效降低死亡率；但血漿PQ濃度水平的降低并不能降低患者的死亡率。如果患者血液中PQ濃度過高，無論是血液灌流還是血液透析均不能改變患者高病死率的現實[25]。血液凈化可以作為洗胃、導瀉等減少毒物吸收手段的有力補充，對百草枯中毒患者的預后非常重要，只是因為費用相對昂貴，在臨床上使用受到一定的限制，但是其在搶救中的重要性是不可動搖的。

2.3 氧自由基清除劑的治療

PQ中毒導致機體產生大量氧自由基，引起細胞膜脂質過氧化，從而造成細胞組織損傷。常用的抗氧化劑有維生素C和E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸等，但療效并不確切，缺乏大樣本研究。Seifirad S等[26]把50只大鼠隨機分為均分為5組，其中三組用百草枯15 mg/kg腹腔注射，在這三個中毒組中，一組用維生素C500 mg/kg、維生素E200 mg/kg腹腔注射，N-乙酰半胱氨酸250 mg/kg尾靜脈注射，兩個中毒組分別注射生理鹽水或吡非尼酮200 mg/kg。另外兩個非中毒組兩個中毒組分別注射生理鹽水或吡非尼酮200 mg/kg。上述治療措施連續用4 d。在第15天用Ashcroft分期標準來評價肺纖維化的程度。吡非尼酮組顯著地降低了肺纖維化程度(P<0.001)，然而常規抗氧化劑組并沒有減少肺纖維化(P=0.413)。Ghaffari等[27]用大鼠做了類似試驗，用Ashcroft分期標準來半定量評價肺纖維化，結果顯示百草枯中毒組平均得分4.60±1.20，百草枯中毒加用甲潑尼龍和環磷酰胺組平均得分2.93±0.72，而百草枯中毒加用維生素A、維生素E以及n-乙酰半胱氨酸治療組平均得分4.25±1.08，統計學分析提示甲潑尼龍聯合環磷酰胺治療組和百草枯中毒組抗纖維化效果有統計學意義，而常規治療組無明顯抗纖維化效果。Lee等[28]也指出常規的抗氧化治療對提高生存率無明顯好處，丙酮酸乙酯有望成為一種有效地自由基清除劑，并且它具有抗炎作用和供能作用。它能降低肺組織中的MAD水平和血漿中的NO水平，能夠在百草枯中毒模型中減少脂質過氧化，并可能具有抗炎作用。

2.4 免疫抑制療法

糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療是百草枯肺纖維化治療的研究熱點，也是目前臨床上較常使用的一種方法。國內外研究表明，糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療可顯著降低百草枯肺纖維化的發生率和死亡率。其可能機制為抑制炎癥反應，減少滲出和增殖，抑制炎癥反應相關細胞，減少相關炎癥介質和細胞因子的釋放，降低免疫反應，從而減輕對肺組織的損傷。Hsu等[24]設計了隨機對照試驗，把23例預期死亡率在50%～90%的百草枯重度重度患者隨機分為對照組和研究組(1:2)，研究組采用甲基強的松龍(1 g/d，3 d)和環磷酰胺(15 mg/kg/d，2 d)作初始沖擊治療，并加用地塞米松20 mg/d直到PaO2大于80 mmHg，當PaO2小于60 mmHg時，再用甲基強的松龍(1 g/d，3 d)和環磷酰胺(15 mg/kg/d，1 d)沖擊一次。結果顯示對照組死亡率達85.7%，研究組死亡率僅為31.3%，大大降低了死亡率。Agarwal等[29]對1980至2006年發表在Medline、Ovid、Cinahl上的文獻進行meta分析其中在四個非隨機對照試驗中聯合治療后患者存活率為74.4%，但在隨機對照試驗中聯合治療導致死亡的相對風險為0.6(95%置信區間CI：0.27～1.34)。Li等[30]做了更為深入的研究，檢索了大量的文獻，納入標準的全部為隨機對照試驗，共164為患者，meta分析顯示糖皮質激素聯合環磷酰胺治療中到重度百草枯中毒死亡相對風險RR為0.72(95%置信區間CI:0.59～0.89)?？梢娒庖咭种漂煼ㄔ诎俨菘葜委熤姓加兄匾牡匚?，特別是中到重度百草枯中毒。

2.5 其他療法

2.5.1 中藥治療 國內學者在中藥治療百草枯中毒方面取得了較大的成就，發現了多種具有一定治療作用的中藥。其中血必凈注射液可通過抑制脂質過氧化反應、提高機體抗氧化能力及調節炎性介質和抗炎介質的平衡等機制保護臟器功能，對PQ中毒有一定的治療作用。劉剛[31]用血液灌流聯合血液透析合并血必凈注射液可以顯著降低死亡風險，延緩死亡時間、縮短出院時間。黃芩的主要成分之一——黃芩苷具有抗炎、螯合金屬離子和清除超氧陽離子等藥理作用，可降低腫瘤壞死因子2的表達水平，減輕百草枯中毒所致的急性肺損傷。葛根素能顯著提高大鼠體內SOD水平，有效對抗PQ染毒后MDA含量的增加，從而具有抗氧化和抑制自由基引發的組織細胞損傷，防治肺纖維化的作用。姜黃素可明顯降低百草枯中毒鼠肺泡灌洗液內蛋白的水平，能減少中性粒細胞浸潤肺組織，并可以消除自由基，減輕百草枯對肺組織的損害[32]。

2.5.2 血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 研究發現血管緊張素可能參與心、肝、腎器官硬化和纖維化的過程，且可能對肺纖維化有一定的影響作用，這種作用可能是通過刺激TGF-β、PDGF、MCP-1等細胞因子，或通過調節細胞凋亡、參與抑制抑制基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達過程而完成的[14]。ACE抑制劑如賴諾普利,抑制或減輕纖維化的作用可能是通過阻斷局部組織血管緊張素系統(RAS)的方式完成的。這種效應已經在纖維化的動物模型中得到體現[33]。氯沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑，它可減輕肺水腫、肺充血和肺出血等肺泡炎病理變化，延緩肺纖維化的發生發展[34]。

2.5.3 抗膽堿能藥物 長托寧(鹽酸戊乙奎醚)是一種新型抗膽堿藥，對肺水腫有較好的治療作用。有研究表明，長托寧可抑制肺組織基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和羥脯氨酸(HYP)的表達，提高小窩蛋白-1表達以及減少血清內皮素(ET)含量，進而延緩或阻止肺纖維化的進程。徐濤等[35]設計了臨床隨機對照試驗長托寧組合常規治療組的肺纖維化率分別為16.7%、70%，死亡率分別為10%、65%。

2.5.4 吡非尼酮 吡啡尼酮是一種新型抗纖維化藥物，由美國Marnac公司開發，可以治療特發性肺纖維化。Seifirad等[26]通過百草枯中毒大鼠肺纖維化模型證實吡非尼酮組顯著地降低了肺纖維化程度(P<0.001)。吡啡尼酮處理博來霉素所致大鼠肺纖維化動物模型，結果也表明吡啡尼酮有很好地抗肺纖維化的作用[36]。故吡啡尼酮是治療百草枯中毒一個較有潛力的藥物。

2.5.5 大環內酯類藥物 大環內酯類可以抑制很多促炎性細胞因子和腫瘤壞死因子的產生，其中克拉霉素具有抗炎和免疫調節特性。Browne等[37]報告一例25歲男性，服下150～200 mL20%百草枯原液，采用常規活性炭吸附，維生素C、E和N-乙酰半胱氨酸抗氧化治療，糖皮質激素和環磷酰胺免疫抑制治療，患者腎功能惡化，遂開始連續腎臟替代治療，胸部CT提示雙邊肺浸潤和食管穿孔，所有的結果都提示這是一個致死的預后。但當加用克拉霉素(250 mg，bid，連用14 d)和角質形成細胞生長因子(帕利夫明60 mcg/kg，qd，連用6 d)，患者狀況好轉，脫離腎替代治療，并于第28天出院，復查胸部CT狀況有明顯地改善，且相關指標比較正常。當然其中帕利夫明也起了重要的作用，它是上皮修復的關鍵因子，可促進后續上皮修復，可增強上皮的遷移、增值和分化，并有上調抗氧化細胞保護通路和下調促炎性細胞因子的產生。

2.5.6 氨溴索 氨溴索臨床上多用于肺部感染患者，起到促進排痰、改善呼吸狀況的作用。有研究顯示[38]，氨溴索可減少超氧陰離子及H2O2等的生成，減輕肺氧化性損傷；減少多種炎癥細胞及炎癥介質的釋放，減輕過度炎癥反應所引起的肺破壞作用，從而減輕肺纖維化的形成，提高百草枯中毒患者的生存率。

2.5.7 乙酰水楊酸 Dinis-Oliveira[39]通過動物實驗證實，乙酰水楊酸對于PQ中毒引起的多方面毒性作用均表現出保護作用，它能夠調節炎性介質系統，防止氧化應激反應，以及與PQ螯合成電子轉移復合物，并且可以有效抑制肺組織核因子-κB等前炎性因子，清除氧自由基，抑制髓過氧化物酶和血小板的聚集，減輕肺組織的損傷，防止肺組織細胞的凋亡。賴氨匹林可以考慮用于臨床治療百草枯中毒。

2.5.8 粉防己堿 動物實驗證實粉防己堿能提高SOD活性，并能明顯降低肺纖維化程度[40]。但相關研究甚少，現未見用于臨床治療百草枯所致的肺纖維化，該領域有待繼續研究。

2.5.9 二硫代氨基甲酸吡咯烷 二硫代氨基甲酸吡咯烷能減弱百草枯導致的轉化生長因子β1、MMP-2、TIMP-2表達的上調，這預示著二硫代氨基甲酸吡咯烷通過緩解早期的炎癥損傷和調整MMPs和TIMPs之間的平衡而在百草枯導致的肺損傷中起到保護作用[41]。但詳細的機制待進一步研究。

綜上所述，百草枯中毒盡管經過多年研究，其致損傷機制國內外仍然沒有達成共識，可能是多種機制共同作用的結果。治療上無特效解毒藥物，主張多種方法綜合治療。最大程度地減少吸收、增加清除才能把損傷降到最低。自殺占百草枯中毒的絕大部分，因此良好的心理疏導，加大對其危害的宣傳力度，爭取早發現、早治療，方能降低病死率和致殘率。另外，改變劑型，使得百草枯毒性降低，甚或研發新型農藥替代百草枯才能從根本上杜絕其中毒。當然，這還有很長的路需要走。

【參考文獻】

[1]劉 寶，胡玉峰，汪紅友，等.大劑量環磷酰胺與甲強龍聯合無創正壓通氣治療百草枯中毒的臨床研究[J].中國醫藥指南,2013，11(18):410-412.

[2]楊榮利，崔 嵩，高愷崔，等.早期強化血液凈化聯合胃腸道灌洗治療百草枯中毒療效觀察[J].中國實用醫藥,2013,8(15):86-88.

[3]高云仙.百草枯的中毒診斷與治療芻議[J].中國醫藥指南,2013,11(23):369-370.

[4]陳玉瓊.血液灌流聯合血液透析治療百草枯中毒的臨床分析[J].攀枝花學院學報,2013,30(04):127-128.

[5]何 旭,羅雅娟.百草枯中毒致肺纖維化的機制研究及治療現況[J].毒理學雜志,2013,27(3):218-221.

[6]童金強，顏承農，張華新，等.百草枯與牛血清白蛋白結合作用的熒光光譜[J].化學學報,2005,63(18):1727-1732.

[7]Wilhelm J,Frydrychova M,Vizek M.Hydrogen peroxide in the breath of rats:the effects of hypoxia and paraquat[J].Physiol Res,1999,48(6):445-449.

[8]余海放，曹 鈺，董玉龍，等.急性百草枯中毒所致急性肺損傷機制研究[J].中國呼吸與危重監護雜志,2005,4(4):303-305.

[9]李樹生，皮麗娟，祝 偉.百草枯中毒致肺損傷的作用機制及治療新進展[J].內科急危重癥雜志,2013,19(4):236-238.

[10]Dinis-Oliveira R J,Sousa C,Remiao F,et al.Full survival of paraquat-exposed rats after treatment with sodium salicylate[J].Free Radic Biol Med,2007,42(7):1017-1028.

[11]Izumi T,Saito Y,Kishimoto I,et al.Blockade of the natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A inhibits NF-kappa B activation and alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury[J].J Clin Invest,2001,108(2):203-213.

[12]Verrecchia F,Mauviel A.Transforming growth factor-beta and fibrosis[J].World J Gastroenterol,2007,13(22):3056-3062.

[13]孫曉莉，周小煊，鄭雪冰，等.轉化生長因子-β_1和Ⅲ型前膠原肽在百草枯中毒引發肺纖維化中的作用及機制研究[J].中國實驗診斷學,2010,14(4):569-571.

[14]Chen CM,Chou HC,Hsu HH,et al.Transforming growth factor-beta1 upregulation is independent of angiotensin in paraquat-induced lung fibrosis[J].Toxicology,2005,216(2-3):181-187.

[15]Manoury B,Nenan S,Leclerc O,et al.The absence of reactive oxygen species production protects mice against bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J].Respir Res,2005,6(1):11.

[16]Morimoto Y,Kim H,Oyabu T,et al.Effect of long-term inhalation of toner on extracellular matrix in the lungs of rats in vivo[J].Inhal Toxicol,2005,17(3):153-159.

[17]Pardo A,Perez-Ramos J,Segura-Valdez L,et al.Expression and localization of TIMP-1,TIMP-2,MMP-13,MMP-2,and MMP-9 in early and advanced experimental lung silicosis[J].Annals of the New York Academy of Sciences,878:587-589.doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb07735.x.

[18]陳 慧，佟 飛，田英平，等.急性百草枯中毒大鼠肺組織中基質金屬蛋白酶及其組織抑制劑表達變化的研究[J].中國急救醫學,2006,26(1):41-43.

[19]曹小平，劉士平.百草枯中毒的救治1例報告[J].川北醫學院學報,2008,23(1):77-78.

[20]Wang GF,Ren XL,Zhao M,et al.Paraquat detoxification with p-sulfonatocalix-[4]arene by a pharmacokinetic study[J].J Agric Food Chem,2011,59(8):4294-4299.

[21]Hamoudeh M，Seiller M，Chauvierre C，et al.Formulation of stable detoxifying wow reactive multiple emulsions in vitro evaluation[J].J Drug Deliv，2006,16(3):223-228.

[22]Frasca S,Couvreur P,Seiller M,et al.Paraquat detoxication with multiple emulsions[J].Int J Pharm,2009,380(1-2):142-146.

[23]Kang MS,Gil HW,Yang JO,et al.Comparison between kidney and hemoperfusion for paraquat elimination[J].J Korean Med Sci,2009,24(Supp l):S156-S160.

[24]Hsu CW,Lin JL,Lin-Tan DT,et al.Early hemoperfusion may improve survival of severely Paraquat-poisoned patients[J].PLoS One,2012,7(10):e48397.

[25]吳 斌,呂福云,耿婉如.急性百草枯中毒的最新治療進展[J].生物醫學工程與臨床,2013,17(3):292-295.

[26]Seifirad S,Keshavarz A,Taslimi S,et al.Effect of pirfenidone on pulmonary fibrosis due to paraquat poisoning in rats[J].Clin Toxicol(Phila),2012,50(8):754-758.

[27]Ghaffari AR,Noshad H,Ostadi A,et al.Effect of pulse therapy with glucocorticoid and cyclophosphamide in lung fibrosis due to paraquat poisoning in rats[J].Saudi Med J,2011,32(3):249-253.

[28]Lee J,Kwon W,Jo Y,et al.Protective effects of ethyl pyruvate treatment on paraquat-intoxicated rats[J].Hum Exp Toxicol,2008,27(1):49-54.

[29]Agarwal R,Srinivas R,Aggarwal AN,et al.Immunosuppressive therapy in lung injury due to paraquat poisoning:a meta-analysis[J].Singapore Med J,2007,48(11):1000-1005.

[30]Li LR,Sydenham E,Chaudhary B,et al.Glucocorticoid with cyclophosphamide for paraquat-induced lung fibrosis[J].Cochrane Database of Systematic Reviews 2012,Issue 7.Art.No.:CD008084.DOI:10.1002/14651858.CD008084.pub3.

[31]劉 剛.血液灌流聯合透析合并血必凈注射液治療百草枯中毒的臨床療效分析[J].中國醫學創新,2013,10(20):47-49.

[32]Venkatesan N.Pulmonary protective effects of curcumin against paraquat toxicity[J].Life Sci,2000,66(2):L21-L28.

[33]項 濤,張曉東.賴諾普利對百草枯中毒肺纖維化的作用[J].臨床肺科雜志,2008,13(7):873-875.

[34]叢魯紅.氯沙坦對急性百草枯中毒大鼠肺損傷干預及對MMP-2和MMP-9的表達影響[D].成都:四川大學,2005.

[35]徐 濤,夏志偉,葉 輝.長托寧在治療百草枯中毒中的作用[J].內科急危重癥雜志,2013,19(3):168-170.

[36]Tian XL,Yao W,Guo ZJ,et al.Low dose pirfenidone suppresses transforming growth factor beta-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1,and protects rats from lung fibrosis induced by bleomycina[J].Chin Med Sci J,2006,21(3):145-151.

[37]Browne G,Bhavsar M,O’kane CM,et al.A potential role for keratinocyte growth factor and clarithromycin in the treatment of paraquat overdose[J].QJM,2010,103(8):611-613.

[38]Zhi QM,Yang LT,Sun HC.Protective effect of ambroxol against paraquat-induced pulmonary fibrosis in rats[J].Intern Med,2011,50(18):1879-1887.

[39]Dinis-Oliveira RJ,Pontes H,Bastos ML,et al.An effective antidote for paraquat poisonings:the treatment with lysine acetylsalicylate[J].Toxicology,2009,255(3):187-193.

[40]Zhu QH,Huang JX,Meng CS,et al.[Experimental study on therapeutic efficacy of tetrandrine on lung injury induced by acute of paraquat poisoning][J].Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi,2008,26(10):583-587.

[41]Shao CF,Chang XL,Wu QE,et al.[Influence of pyrrolidine dithiocarbamate(PDTC)on expression of transforming growth factor beta(1),matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor-1 of metalloproteinase in rats with pulmonary damage induced by paraquat][J].Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi,2008,26(10):577-582.