吡格列酮對糖耐量減低并高胰島素血癥患者血漿同型半胱氨酸、內皮素的影響

吳標良 覃曉潔 王民登

1.右江民族醫學院附屬醫院內分泌科，廣西百色533000；2.右江民族醫學院附屬醫院重癥醫學科，廣西百色533000

吡格列酮對糖耐量減低并高胰島素血癥患者血漿同型半胱氨酸、內皮素的影響

吳標良1覃曉潔2▲王民登1

1.右江民族醫學院附屬醫院內分泌科，廣西百色533000；2.右江民族醫學院附屬醫院重癥醫學科，廣西百色533000

目的觀察吡格列酮對合并高胰島素血癥的糖耐量減低（IGT）患者血漿同型半胱氨酸（Hcy）、內皮素（ET）的影響。方法將60例IGT并高胰島素血癥患者隨機分為吡格列酮組和安慰劑組，各30例，分別予鹽酸吡格列酮及安慰劑干預治療15周，測體重指數（BMI）、空腹血糖（FBG）及負荷后血糖（2 h PG）、胰島素（Ins）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素敏感性指數（ISI）、Hcy、ET等。結果治療前后比較，安慰劑組差異無統計學意義（P＞0.05）；吡格列酮組FBG、2 h PG、HbA1c、空腹胰島素（FIns）、負荷后2 h胰島素（2 h Ins）、Hcy、ET水平較治療前顯著下降，ISI顯著上升（P＜0.05或P＜0.01），兩組治療后比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論吡格列酮在增加胰島素敏感性同時可降低血漿Hcy、ET水平，保護血管內皮功能。

糖耐量減低；吡格列酮；高胰島素血癥；同型半胱氨酸；內皮素

血漿同型半胱氨酸（Hcy）、內皮素（ET）是血管損害因子，與動脈硬化密切相關，研究發現2型糖尿病患者Hcy及ET含量明顯高于正常人[1]。糖耐量減低（IGT）患者常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗（IR）。噻唑烷二酮類（TZD）是一種可以增加胰島素敏感性（IS）的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ激動劑。本研究擬通過治療后Hcy、ET變化觀察，探討吡格列酮對IGT并高胰島素血癥患者的血管保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經右江民族醫學院附屬醫院（以下簡稱“我院”）倫理委員會批準，知情同意。共入選IGT患者60例，其中男39例，女21例，平均年齡（54.22±3.47）歲，除外其他胰腺病，甲亢，心臟、肝、腎、肺等嚴重并發癥和入選前2周合并感染等患者。行標準75 g葡萄糖耐量（OGTT）試驗，靜脈血檢測空腹及2 h負荷血糖（FBG和2 h PG），空腹及2 h負荷胰島素（FIns和2 h Ins），ISI=1/FBG×FIns。IGT診斷標準：FBG＜7.0 mmol/L，OGTT 120 min血糖為7.8～11.1 mmol/L（據世界衛生組織WHO 1999標準）。高胰島素血癥標準為FIns≥15 mU/L和（或）2 h Ins≥80 mU/L[2]。采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，各30例，安慰劑組男20例，女10例；平均年齡（54.27±3.84）歲；體重指數（BMI）（23.71±6.49）kg/m2。吡格列酮組男19例，女11例；平均年齡（54.17±3.13）歲；BMI（23.56±5.21）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

15周內治療組于每日早餐前給予30 mg鹽酸吡格列酮（陜西辰濟藥業產，批號：100301）1次，同法對安慰劑組給予安慰劑口服，2～4周定期隨診。

1.3 觀察指標

生化指標檢測方法如下：血糖：己糖激酶法，Hcy：酶聯免疫吸附法，ET：放射免疫法，FIns：化學發光法，分別由我院醫學檢驗中心及核醫學實驗室完成測試。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計，計量資料正態數據以均數±標準差（x±s）表示，非正態數據取自然對數后使之轉為正態，比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后不同指標比較

兩組患者治療前各項指標比較差異無統計學意義（P＞0.05），無失訪患者。安慰劑組中各生化指標治療前后比較差異無統計學意義（均P＞0.05）；吡格列酮組：治療后FBG、2 h PG、FIns、HbA1c、2 h Ins、Hcy、ET降低，而ISI提高，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；兩組比較差異亦有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后不同指標比較（x±s）

2.2 不良反應

吡格列酮組有1例出現輕度水腫，經處理好轉。

3 討論

IGT是糖尿病前期狀態，在IGT狀態下，周圍組織對胰島素不敏感，更多胰島素被分泌出來控制血糖水平，因此胰島素水平升高，導致高胰島素血癥，機體內高水平的胰島素使患者進食更多，脂肪堆積，導致肥胖、高脂血癥、高血壓等癥，加重胰島素抵抗，引發高血糖，最終導致糖尿病[3]。目前研究表明，IGT與多種心腦血管疾病密切相關，IGT引發的餐后血糖升高，是血管動脈硬化、引起心腦血管病變的重要危險因子，大量研究證實降低餐后血糖可明顯降低心腦血管的并發癥[4-5]，IGT促使冠狀動脈、腦動脈等外周動脈粥樣硬化加重，顯著增加心血管事件的發生率及死亡率[6]，同時，IGT還可向糖尿病方向發展，且血糖逐漸升高的過程對血管內皮功能損害不斷加重，更可進一步誘發心血管并發癥的發生[7]。

吡格列酮是TZD類藥物，起著增加胰島素敏感性的作用，其主要作用機制是通過與PPAR-γ相結合，從而激活肌肉組織、脂肪組織和肝臟組織等器官胰島素受體所在組織的PPAR-γ，進一步增加多種相關蛋白合成，調控胰島素基因應答轉錄，促進血糖的生成、轉運、利用，同時減少腫瘤壞死因子（TNF）-α介導脂肪細胞釋放游離脂肪酸，增加胰島素敏感性，并通過提高敏感性而降低血糖，改善胰島細胞功能[8-9]，此外，該類藥物還可通過增加葡萄糖轉運因子（GLUT）-4的功能提高攝取葡萄糖的能力，從而降低血糖[10]，此外，研究還發現吡格列酮具有降低血脂、降低機體炎性反應的作用，并可通過這些作用降低糖尿病心血管并發癥[11]。本研究顯示，吡格列酮組15周治療后FBG、2 h PG、FIns、HbA1c、2 h Ins、Hcy、ET降低，而ISI升高，說明吡格列酮具有改善糖代謝和增加胰島素增敏作用。

Hcy分子結構和形成過程較為復雜，主要由腎排出，維生素B12、葉酸等參與Hcy代謝過程。每當Hcy排泄和代謝受阻，其就在細胞內聚積，并進入血循環后導致高Hcy血癥。高Hcy血癥可快速使動脈血管內平滑肌的細胞成長，在特定的濃度范圍內，可能會增加過氧化物水平，損傷動脈平滑肌細胞，加快動脈粥樣硬化進展過程[12]，有研究表明改善IR可能會降低Hcy水平。研究還表明，Hcy與糖尿病心血管并發癥密切相關，其為一種反應性的具有血管損傷作用的氨基酸，能導致血管內皮有機械性損傷，同時，其還可誘導炎癥因子及血管平滑肌細胞的趨化作用，增加血小板的聚集黏附作用，促進血小板產生生長因子，擾亂花生四烯酸的代謝功能，使血栓素A2（TXA2）增多，這一切作用促使了動脈粥樣硬化的產生[13-14]。ET是由內皮細胞分泌的一種環形多肽，能促使血管平滑肌細胞增殖，并具有收縮血管且升高血壓的能力；其具有持久縮血管功能，能損傷血管內皮，導致巨噬細胞浸潤，并使平滑肌細胞增殖、遷移，從而加快血管動脈粥樣硬化進程[15]。ET主要由血管內皮細胞合成，和NO是血管內皮細胞產生的重要血管調節因子。ET可通過激活血管平滑肌纖維中Na+/H+和Na+/Ca2+交換，增加細胞內Ca2+濃度，持續產生縮血管效應[16-17]。其有3種亞型，其中ET-1生物活性最強，通過上述作用，增加血管平滑肌細胞Ca2+的濃度，導致縮血管效應的同時，還可調節多種炎癥介質的產生[18]。ET同時是保持內皮細胞正常生理功能中的重要環節，ET代謝紊亂是動脈內皮功能受損的重要特征，ET長期處于高狀態，可能會導致心臟、大腦、腎臟等器官和組織產生持續性微血管痙攣，導致血管的管腔狹窄和血管內皮的表面損傷，并加重缺血缺氧，還導致自身水平再增加，這種惡性循環是糖尿病引發血管病變的重要不利因素，從而進一步說明ET升高是血管中內皮功能損傷的重要標志。有學者聯合使用丹參及黃芪注射液治療不穩定型心絞痛患者發現，隨著ET的下降，冠脈血流明顯增加，表明降低ET可改善冠脈供血，保護血管功能[19]。本研究運用吡格列酮對IGT并高胰島素血癥患者干預治療結果表明，吡格列酮可在改善胰島素敏感性的同時降低血漿Hcy、ET水平，表明吡格列酮可保護血管內皮功能，降低心腦血管疾病風險。

[1]徐麗，王芳.2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸與頸動脈內膜中層厚度、血管內皮細胞損傷的相關性[J].江蘇醫藥，2010，（7）：757-759.

[2]Rijkelijkhuizen JM，Nijpels G，Heine RJ，et al.High risk of cardiovascular mortality inindividuals with impaired fasting glucose is explained by conversion to diabetes[J]. Diabetes Care，2007，30（2）：332-336.

[3]周曉燕，王玲玲，李雪，等.柴芍芩連煎劑對氣郁濕熱體質糖耐量低減患者的療效觀察[J].中國藥房，2010，21（11）：1032-1034.

[4]尹絹，寇光，邱元芝，等.伏格列波糖早期干預治療對合并糖耐量減低老年冠心病患者的影響[J].中國老年學雜志，2014，34（2）：348-350.

[5]竇悅，李雙斌，吳冬垣.糖代謝異常與冠脈狹窄程度相關性研究[J].中國實用醫藥，2014，9（9）：119-120.

[6]于鳳泉，李群，李富元，等.血管重建治療糖尿病缺血性血管病變對血管內皮生長因子及內皮素的影響[J].中國現代醫藥雜志，2014，26（1）：48-50.

[7]滕艷萍，金宏偉，孫婷婷.糖耐量減低對心腦血管病變的影響及相關因素分析[J].中國傷殘醫學，2014，22（8）：147. [8]包恩義.吡格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效觀察[J].中國實用醫藥，2014，9（1）：138.

[9]王國愛.吡格列酮聯合胰島素治療2型糖尿病療效觀察[J].實用糖尿病雜志，2014，10（2）：21-22.

[10]Rieusset J，Auwerx J，Vidal H.Regulationof geneexpression by activationof the peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma with rosiglitazone（BRL49653）inhumanadipocytes[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，265（1）：265-271.

[11]夏俊卿.吡格列酮治療2型糖尿病并發心血管疾病的療效觀察[J].內科，2014，9（1）：32-33.

[12]王立忠，尚小明，李燕，等.同型半胱氨酸對頸動脈平滑肌細胞增殖和氧化及基質金屬蛋白酶-9表達的影響[J].中國全科醫學，2010，13（10B）：3298-3310.

[13]王萍，谷麗，孔德華，等.同型半胱氨酸及脂蛋白（α）與2型糖尿病大血管病變的相關性研究[J].現代中西醫結合雜志，2014，23（3）：286-287.

[14]顧成武，郭偉鵬，蔣世杰，等.腦梗死患者血漿同型半胱氨酸水平與顱內動脈粥樣硬化的相關性[J].華西醫學，2014，29（2）：207-209.

[15]康平，朱海清，鄧寶國，等.復方天麻蜜環糖肽片對慢性腦供血不足患者血漿一氧化氮和內皮素、腦血流動力學及認知功能的影響[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（21）：1831-1833.

[16]于鳳泉，李群，李富元，等.血管重建治療糖尿病缺血性血管病變對血管內皮生長因子及內皮素的影響[J].中國現代醫藥雜志，2014，16（1）：48-50.

[17]吳靜，吳晨光，徐志剛.內皮素、NO和TNF-α在早期糖尿病性心肌病發病中的作用[J].江蘇大學學報：醫學版，2010，20（3）：253-255，262.

[18]Penna C，Rastaldo A，Mancardi D，et al.Effect of endothelins on the cardiovascular system[J].J Cardiovasc Med，2012，7（9）：645-652.

[19]鄧建平，劉海燕，楊剛，等.冠心病猝死患者心肌組織纖維連接蛋白及內皮素的表達[J].中國老年學雜志，2014，34（3）：577-578.

Effect of Pioglitazone on homocystein and endothelin levels in patients with impaired glucose tolerance combined with hyperinsulinemia

WU Biaoliang1QIN Xiaojie2▲WANG Mindeng1
1.Department of Endocrine,Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Baise533000,China;2.Department of ICU,Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Baise533000,China

Objective To observe effect of Pioglitazone on plasma homocystein(Hcy)and endothelin(ET)levels in patients with impaired glucose tolerance(IGT)combined with hyperinsulinemia.Methods 60 IGT patients were divided into two groups randomly:Pioglitazone group(30 cases)and placebo group(30 cases).Placebo were given to placebo group,while Pioglitazone were given to Pioglitazone group for 15 weeks.The body mass index(BMI),fasting and postprandial plasma glucose(PG),insulin(Ins),hemoglobin A1c(HbA1c),insulin sensitivity index(ISI),plasma Hcy and ET were observed.Results Indexes of placebo group showed no difference between before and after treatment(P＞0.05). The levels of the fasting and postprandial PG and Ins,HbA1c,Hcy and ET dropped obviously in Pioglitazone group compared to both the baseline levels and the levels of placebo group at 15 weeks of treatment,the ISI increased markedly in Pioglitazone group(P＜0.05 or P＜0.01),and showed statistical difference between the two groups(P＜0.05). Conclusion Pioglitazone can improve insulin secretion and decrease the levels of Hcy and ET,protect the vascular endothelial function.

Impaired glucose tolerance;Pioglitazone;Hyperinsulinemia;Homocystein;Endothelin

R587

A

1673-7210（2014）10（b）-0061-03

2014-06-27本文編輯：張瑜杰）

廣西醫藥衛生自籌經費計劃課題（編號Z20100 94）；廣西醫療衛生適宜技術研究與開發項目（編號S201318-02）。

吳標良（1978-），男，醫學碩士，副主任醫師，主要從事內分泌代謝研究。

▲通訊作者