替吉奧二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

何瑞遠 張紅娣 張莉霞

西安一四一醫院腫瘤科，陜西西安 710089

替吉奧二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

何瑞遠 張紅娣 張莉霞

西安一四一醫院腫瘤科，陜西西安 710089

目的 探討替吉奧單藥二線治療非小細胞肺癌的療效和不良反應。方法 將2011年4月—2013年4月38例一線化療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，ECOG評分為0-2分，給予替吉奧化療，劑量按體表面積＜1.25 m2、1.25 m2～1.50 m2、≧1.50 m2分別給予40 mg 2次/d、50 mg 2次/d和60 mg 2次/d口服四周，間隔2周后重復，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。結果 38例患者無完全緩解病例，部分緩解8例（21.1%），疾病穩定12例（31.6%），疾病進展18例（47.4%），客觀緩解率為21.1%，疾病控制率為52.6%，中位無疾病進展生存期為3.3個月，中位生存時間為 10.8個月，比較常見的血液毒性為白細胞減少和中性粒細胞減少，非血液毒性厭食、惡心、嘔吐、口腔炎。結論 替吉奧作為二線藥物治療晚期非小細胞肺癌，其療效得到驗證，不良反應輕微、可耐受，有臨床應用價值。

非小細胞肺癌；替吉奧；化療

目前世界上發病率與致死率最高的惡性腫瘤是肺癌[1]，超過80%的新診斷肺癌病例為非小細胞肺癌（NSCLC），且大多數患者在確診時病程已至局部晚期或伴遠處轉移而無法接受根治性手術。化療是這類患者主要的治療方式之一。晚期NSCLC患者接受標準的化療方案的有效率僅為25%～35%，中位生存期為8～10個月，1年的生存率不超過40%。一線化療的標準方案為含鉑的雙藥方案，二線推薦多西他賽或培美曲塞，在后線的治療中沒有標準的方案，建議參加臨床試驗或給予最佳支持治療。

替吉奧（S-1）是新型的口服氟尿嘧啶衍生物，是替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西按1:0.4:1摩爾比配制而成的復合物，已被證實對胃癌和多種消化系統腫瘤如胰腺癌、腸癌等有效[2-3]。替吉奧的特有組成成分吉美嘧啶（CDHP）能夠強力抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD），故也有應用于包括NSCLC在內的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）高活性腫瘤的研究,但研究結果差異有統計學意義。該研究回顧性地分析了該院腫瘤科2011年4月—2012年9月38例一線治療失敗后使用替吉奧治療的晚期NSCLC患者資料，總結替吉奧作為二線方案治療晚期NSCLC的臨床療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院腫瘤科住院的晚期NSCLC患者共38例。①根據2010年國際抗癌聯盟（UICC）TNM分期均為Ⅲb～Ⅳ期，且均經病理證實為NSCLC，其中鱗癌23例，腺癌15例。②美國東部腫瘤協作組(ECOG)的功能狀態評分為0～2分[4]，預計生存期≧3個月，③既往接受過2～4個周期的一線化療（化療方案為長春瑞濱、吉西他濱或多西他賽與順鉑的聯合方案）后發現疾病進展且具有可測量的靶病灶，④男性25例，女性13例，年齡40～73歲，平均年齡54.6歲，⑤肝、腎功能及血常規檢查基本正常。

1.2 治療方法

所有患者接受至少一個周期的替吉奧口服化療，替吉奧的劑量按體表面積＜1.25 m2、1.25 m2～1.50 m2、≧1.50 m2分別給予40 mg 2次/d、50 mg 2次/d和60 mg 2次/d，口服四周，間隔2周后重復，直至病情進展或出現不可耐受的不良反應，或患者撤銷知情同意書。

1.3 療效及不良反應評價標準

自治療之日開始，每周復查血常規，每2周復查肝、腎功，每6周進行一次療效評價 （包括強化CT在內）。治療效果按照RECIST實體瘤客觀療效評價標準[5]分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），客觀緩解率（ORR）=（完全緩解+部分緩解）/總病例數×100%，疾病控制率（DCR）=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）/總病例數×100%。總生存期和無進展生存期按月計算。不良反應依據世界衛生組織(WHO)抗癌藥物不良反應標準[6]分級。

1.4 統計方法

采用spss16.0軟件對研究數據進行統計分析。統計數據用n表示，應用Kaplan-Meier法計算中位總生存期（mOS）和中位無進展生存期（mPFS），采用log-rank檢驗。

2 結果

2.1 治療效果

38例患者無完全緩解病例，部分緩解8例（21.1%），疾病穩定12例（31.6%），疾病進展18例（47.4%），客觀緩解率為21.1%，疾病控制率為52.6%。

2.2 生存結果

末次隨診時間為2014年4月，隨訪率為100%，中位無進展生存期為（mPFS）3.3月（95%可信區間為2.5～4.1），中位生存時間為（mOS）10.8月(95%可信區間為8.2～13.4)。

2.3 不良反應

接受替吉奧治療的38例患者，均出現了不同程度的不良反應，主要表現為消化系統及血液系統1、2級不良反應，有7例患者出現了3級不良反應，1例患者出現了4度的中性粒細胞減少，見表1。

表1 Summary of adverse events[n(%)]

3 討論

盡管晚期NSCLC治療的方法和藥物不斷涌現，但化療仍是其主要的治療手段。替吉奧用于晚期NSCLC一線治療的療效已得到證實。日本Sakai H等[7]報道了比較S-1聯合順鉑與多西他賽聯合順鉑治療晚期NSCLC隨機III期研究結果，該研究納入了608例晚期NSCLC患者，S-1聯合順鉑組的中位生存期約16.1月，中位PFS4.9個月與對照組（多西他賽聯合順鉑）相當，且毒性反應較輕。目前，替吉奧用于晚期NSCLC的二線治療的研究也有報道，但結果并不一致。Totani等[8]報道的S-1單藥用于進展期NSCLC二線治療的Ⅱ期研究中，所有48例Ⅲb-Ⅳ期的NSCLC患者均曾接受過一個鉑類方案的化療且出現病情進展，給予S-1口服，劑量按體表面積＜1.25 m2、1.25 m2～1.50 m2、≧1.50 m2分別給予40 mg 2次/d、50 mg 2次/d和60 mg 2次/d，連用28 d，間隔14 d。結果PR 6例，緩解率12.5%，疾病控制率39.6%（19/48），中位無進展生存期2.5個月，中位生存期8.2個月，1年生存率29.6%，未見4級血液系毒性，3級血液系毒性為中性粒細胞減少和貧血各1例，5例患者發生3級非血液系毒性。而Segawa[9]報道的S-1聯合多西他賽二線治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結果顯示，S-1與多西他賽聯合并不比多西他賽單藥有更好的無進展生存期（3.4個月vs 3.7個月），中位存活時間更不及多西他賽單藥（8.7個月 vs 11.9個月），且毒性反應更嚴重。還有多項研究對替吉奧與多西他賽的聯合進行了嘗試[10-11]，結果并不理想。

觀察的38例晚期NSCLC患者二線使用替吉奧后獲得了較高的客觀緩解率21.1%（8/38）和疾病控制率52.6%（20/38），中位無進展生存期mPFS達到3.3個月，中位生存期為10.8個月。分析其原因可能與該研究中患者平均年齡相對較小，PS狀態評分大多在0～1之間以及疾病進展后部分患者接受積極的三線治療有關。

該研究中，有18例患者出現了白細胞減少，約占患者總數的47.4%，2例患者出現了3級的白細胞減少；中性粒細胞減少者占比39.5%，各有1例分別出現了3或4級的毒性反應；13.2%的患者出現了血小板減少。厭食是該類患者中最常見的消化系統不良反應，發生率為52.6%，3級以上厭食的發生率為7.9%；惡心和嘔吐的發生率分別為28.9%和15.8%，口腔炎的發生率為26.3%，有15.8%的患者出現了1或2級的腹瀉。接受過一線細胞毒藥物治療是這些患者不良事件的發生率相對較高的原因，但多表現為1或2級的毒性反應，對治療進程無明顯影響。

該研究系回顧性分析，混雜因素較多，對結果可能產生一定的影響。但總體而言，替吉奧單藥作為晚期非小細胞肺癌的二線治療，其療效得到驗證，不良反應輕微，有一定的臨床應用價值。

[1]張華芳.長春瑞濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2012,20(5)：845.

[2]Maeda A,Boku N,Fukutomi A,et al.JASPAC 01:Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected pancreatic cancer:Japan Adjuvant Study Group of Pancreatic Cancer(JASPAC-01)[J].Jpn J Clin Oncol,2013,38(3):227-229.

[3]Mochizuki I,Takiuchi H,Ikejiri K,et al.Safety of UFT/LV and S-1 as adjuvant therapy for stage III colon cancer in phase III trial:ACTS-CC trial[J].Br J Cancer,2012,106(7):1268-1273.

[4]王靜,李峻嶺,石遠凱,等.吉西他濱聯合順鉑在非小細胞肺癌輔助化療中的應用[J].中國全科醫學,2012,15(3):987.

[5]王慧娟,張國偉,朱輝,等.替吉奧單藥治療吉非替尼獲得性耐藥后晚期肺腺癌患者的臨床療效[J].中國實用醫刊,2012,39(20):10-14.

[6]溫林春,陸錫燕,尤傳文.替吉奧聯合三維適形放療治療老年局部晚期非小細胞肺癌的療效[J].江蘇醫藥,2011,37(20):2388-2390.

[7]Sakai H,et al.Randomized phase III trial of S-1 plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin for advanced non-small cell lung cancer[J]. 2012ESMO Abstract 1234PD.

[8]Totani Y,Saito Y,Hayash M,et al.A phaseⅡstudy of S-1 monotherapy as second-line treatment for advanced non-smal cell lung cancer[J]. Cancer chemotherapy pharmacel，2009（18）：1021-1205.

[9]Segawa Y，Kiura K，Hotta K，et al.A randomized phaseⅡstudy of a combination of docetaxel and S-1 versus docetaxel monotherapy in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy:results of Okayama Lung Cancer Study Group(OLCSG)Trial 0503[J].Thorac Oncol，2010,5(9):1430.

[10]Fujitaka K,Hattori N,Senoo T,et al.Phase I study of docetaxel plus S-1 combination chemotherapy for recurrent non-small cell lung cancer[J].Oncol Lett,2011,2(1):167-170.

[11]Komiyama K,Kobayashi K,Minezaki S,et al.Phase I/II trial of a biweekly combination of S-1 plus docetaxel in patients with previously treated non-small cell lung cancer(KRSG-0601)[J].Br J Cancer, 2012,107(9):1474-1480.

R73

A

1674-0742（2014）12（b）－0138-02

2014-09-20）

何瑞遠（1966.5-），男，陜西西安人，本科，副主任醫師，研究方向：腫瘤。