傳統(tǒng)中藥對(duì)阿爾茨海默病干預(yù)作用的研究進(jìn)展

王濤濤，程 娟綜述姚余有 審校

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)主要臨床表現(xiàn)為記憶、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言功能等方面的進(jìn)行性損傷，主要病理特征為海馬、皮質(zhì)等組織出現(xiàn)選擇性神經(jīng)元丟失和變性、大量淀粉樣斑塊(senile plaques，SP)和富含tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加劇，AD患病率逐年上升。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者致力于利用實(shí)驗(yàn)和臨床手段研究傳統(tǒng)中藥對(duì)AD的防治作用，尋找防治AD的安全有效途徑。現(xiàn)將近5年來(lái)傳統(tǒng)中藥及復(fù)方制劑對(duì)AD干預(yù)作用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 AD的發(fā)病機(jī)制和 β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)

AD發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)有多種，主要包括Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)、tau蛋白學(xué)說(shuō)、遺傳因素學(xué)說(shuō)、神經(jīng)細(xì)胞膜代謝功能異常學(xué)說(shuō)、慢性炎癥學(xué)說(shuō)和氧自由基導(dǎo)致的神經(jīng)退行性病變學(xué)說(shuō)等。其中Aβ毒性學(xué)說(shuō)在目前AD致病機(jī)制中占主導(dǎo)地位［1］。近年來(lái)，有研究［2］表明，Aβ沉積是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，Aβ神經(jīng)毒性作用是多種因素導(dǎo)致AD發(fā)病的共同通路。Aβ是AD患者腦內(nèi)淀粉樣斑塊(senile plaques，SP)的主要成分，是淀粉樣前體蛋白(amyloid protein precursor，APP)的代謝產(chǎn)物［3］。APP 在體內(nèi)存在兩種水解途徑，一是在α分泌酶作用下裂解生成無(wú)毒性、可溶的APP-α蛋白，在正常機(jī)體中，起到保護(hù)神經(jīng)元、抗氧化和參與損傷修復(fù)等作用;二是經(jīng)β和γ分泌酶作用產(chǎn)生Aβ，Aβ聚集為淀粉樣斑塊后會(huì)引發(fā)神經(jīng)毒性作用，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

2 中藥對(duì)AD干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究

中藥對(duì)AD的治療研究主要從實(shí)驗(yàn)室和臨床兩個(gè)方面開(kāi)展。AD動(dòng)物模型和細(xì)胞模型是實(shí)驗(yàn)室研究中的主要手段。可模擬AD的模型有很多，近幾年Aβ和轉(zhuǎn)基因模型成為重點(diǎn)研制方向，其基本模擬了AD學(xué)習(xí)記憶能力減退、膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)和SP等病理學(xué)特征，是公認(rèn)的較好模型。

2.1 單味中藥及其提取物對(duì)Aβ和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型影響的研究 雷公藤是衛(wèi)矛科植物雷公藤的根，Dhanasekaran et al［4］利用 APP 小鼠模型證實(shí)，雷公藤提取物可通過(guò)降低小鼠腦內(nèi)Aβ和SP水平來(lái)減緩神經(jīng)退行性變化。雷公藤氯內(nèi)酯醇是從雷公藤中分離出來(lái)的單體成分，陳龍飛 等［5］發(fā)現(xiàn)其可抑制AD大鼠腦內(nèi)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的過(guò)度表達(dá)及一氧化氮的過(guò)度產(chǎn)生，減輕神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)元。銀杏葉提取物含有多種活性成分，研究［6］證明銀杏葉提取物可通過(guò)增強(qiáng)核轉(zhuǎn)錄因子c-Rel及抗凋亡蛋白Bcl-xL表達(dá)抑制海馬神經(jīng)元凋亡和改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力。研究［7］表明銀杏內(nèi)酯B亦有拮抗Aβ引起的海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的作用。人參皂苷Rg1是傳統(tǒng)中藥人參根莖的提取物，研究［8－9］表明人參皂苷Rg1能顯著改善轉(zhuǎn)基因AD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶力，通過(guò)調(diào)節(jié)APP代謝過(guò)程和降低AD大鼠腦內(nèi)Aβ沉積改善神經(jīng)元細(xì)胞病理改變。人參皂苷Rg2與Rg1分子結(jié)構(gòu)相似，武聰?shù)龋?0］研究證明Rg2對(duì)AD大鼠海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸素表達(dá)均有保護(hù)作用。石杉?jí)A甲是從中草藥千層塔中分離得到的一種生物堿單體，Ratia et al［11］利用AD小鼠模型證實(shí)石杉?jí)A甲可通過(guò)激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)/促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路和增加糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase3β，GSK3β)磷酸化水平，來(lái)改善小鼠的認(rèn)知能力。利用APP/γ-分泌酶轉(zhuǎn)基因小鼠模型發(fā)現(xiàn)，石杉?jí)A甲也可通過(guò)抑制由Aβ引起的小鼠大腦中ATP下降和線粒體腫脹來(lái)起到保護(hù)神經(jīng)的作用［12］。此外，Ishrat et al［13］發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯改善AD大鼠的認(rèn)知能力缺陷。紅景天提取物可促進(jìn)AD大鼠受損神經(jīng)修復(fù)和降低海馬組織內(nèi)氧化逆境程度［14］。芍藥醇能減輕Aβ引起的海馬病理?yè)p傷和腦皮質(zhì)細(xì)胞凋亡，改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力［15］。三七提取物黃酮苷通過(guò)抑制半胱天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)激活和Aβ聚集，抑制細(xì)胞凋亡［16］。總之，單味中藥在動(dòng)物模型上對(duì)AD的干預(yù)作用機(jī)制主要涉及降低Aβ和SP水平、抑制Caspase-3激活和氧化應(yīng)激程度、增強(qiáng)Bcl-xL表達(dá)及激活PKC/MAPK信號(hào)通路。

2.2 單味中藥及其提取物對(duì)細(xì)胞模型影響的研究

單味中藥及其提取物對(duì)細(xì)胞模型影響的研究報(bào)道很多，現(xiàn)將效應(yīng)顯著或機(jī)制確切的代表性研究報(bào)道做一總結(jié)。Wang et al［17］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表達(dá)、增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)表達(dá)和抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB移位減輕Aβ引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。Lv et al［18］利用COS-7細(xì)胞模型證實(shí)，志遠(yuǎn)可顯著降低Aβ分泌和抑制APP分裂酶活性。紅景天苷對(duì)Aβ作用于人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SHSY5Y)引起的氧化應(yīng)激有保護(hù)效應(yīng)，其機(jī)制涉及誘導(dǎo)多種抗氧化酶，下調(diào)促凋亡蛋白 Bax和抑制MAPK磷酸化［19］。黃連素可保護(hù)雙氧水誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡［20］。總之，單味中藥在細(xì)胞模型上對(duì)AD的干預(yù)作用機(jī)制主要涉及抑制COX-2和GFAP表達(dá)及 Aβ分泌和 APP分裂酶活性、增強(qiáng)PPARγ表達(dá)和下調(diào)Bax表達(dá)。

3 復(fù)方制劑對(duì)AD干預(yù)作用的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 腦益康 主要由何首烏、知母和石菖蒲等組成，可通過(guò)增強(qiáng)AD大鼠額葉皮質(zhì)中膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)和蛋白磷酸酯酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)的表達(dá)及抑制Caspase-3和GSK3β的表達(dá)，減輕 AD大鼠tau蛋白的過(guò)度磷酸化［21］。

3.2 復(fù)方參歸湯 主要由枸杞、巴戟天、丹參、天竹黃和冰片等組成。實(shí)驗(yàn)證實(shí)復(fù)方參歸湯可顯著改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，明顯降低血清中乙酰膽堿酯酶(acetylcholin esterase，AchE)活性［22］。

3.3 清心開(kāi)竅方 由生地、麥冬、白芍、石斛、丹皮、茯神、苦參、陳皮、知母和石菖蒲組成。研究［23］顯示清心開(kāi)竅方能顯著改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶和空間探索能力，降低大腦皮層和海馬中Aβ及APP水平和下調(diào)Bax及上調(diào)Bcl-2表達(dá)。

3.4 益氣聰明湯 主要由黃耆、人參、葛根、蔓荊子、白芍﹑黃柏、升麻和炙甘草組成。Yeh et al［24］利用被動(dòng)回避和水迷宮測(cè)試證實(shí)，益氣聰明湯可通過(guò)增加乙酰膽堿和降低Aβ水平改善Aβ誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶缺陷。

3.5 GEPT GEPT為人參、淫羊藿、志遠(yuǎn)和郁金組成的復(fù)合中藥提取物，可抑制γ分泌酶活性、提高胰島素降解酶和腦啡肽酶活力，降低APP轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中Aβ水平［25］。綜上所述，復(fù)方制劑為治療AD提供了可能的探索方向。

4 復(fù)方制劑對(duì)AD治療作用的臨床研究

4.1 補(bǔ)腎填髓湯 吳之煌 等［26］運(yùn)用自擬補(bǔ)腎填髓湯(基本組成為山萸肉、首烏、枸杞子、巴戟肉、肉蓯蓉、天麻、生龍牡、鉤藤、白芍、龜板、酸棗仁、遠(yuǎn)志、百合、菖蒲和郁金)治療AD患者30例，對(duì)照組30例給予口服尼麥角林治療，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)長(zhǎng)谷川氏癡呆修改量表(HDS)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)、日常生活功能量表(ADL)評(píng)分和臨床療效，結(jié)果顯示治療組HDS、MMSE及ADL的量表積分均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明中醫(yī)補(bǔ)腎益髓法治療可能優(yōu)于西藥。

4.2 人參養(yǎng)榮湯 曹利民 等［27］運(yùn)用人參養(yǎng)榮湯(基本組成為黃芪、當(dāng)歸、桂心、炙甘草、橘皮、白術(shù)、紅參、白芍、熟地黃、五味子、茯苓和遠(yuǎn)志)治療AD 45例，對(duì)照組40例應(yīng)用石杉?jí)A甲，結(jié)果顯示人參養(yǎng)榮湯能使認(rèn)知功能MMSE評(píng)分明顯提高，癡呆程度評(píng)分(CDR)、ADL評(píng)分比對(duì)照組顯著降低。

4.3 補(bǔ)肝腎活血通竅湯 徐光華［28］采用補(bǔ)肝腎活血通竅湯(基本組成:何首烏、女貞、子墨旱蓮、桑葉、桑椹、杜仲、菟絲子、懷牛膝、金櫻子、黑芝麻、豨薟草、忍冬藤和生黃)觀察治療AD的療效，對(duì)照組服用腦復(fù)康片(吡拉西坦)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

4.4 復(fù)方何首烏浸膏 陳烈 等［29］應(yīng)用復(fù)方何首烏浸膏(由何首烏、黃精、巴戟天、當(dāng)歸、益智仁、銀杏葉和石菖蒲等制成)治療AD 120例，中藥對(duì)照組69例采用單藥何首烏浸膏治療，西藥對(duì)照組29例應(yīng)用腦復(fù)康片治療，比較MMSE、ADL評(píng)分及臨床療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方何首烏治療組MMSE、ADL評(píng)分和總有效率均明顯優(yōu)于中藥與西藥對(duì)照組。說(shuō)明復(fù)方何首烏浸膏治療AD的療效優(yōu)于單味中藥何首烏和西藥腦復(fù)康。

4.5 抵當(dāng)湯加減方 王康鋒 等［30］利用抵當(dāng)湯加減方治療AD 30例，對(duì)照組30例予使用多奈哌齊，分析MMSE積分和AD評(píng)定量表 －認(rèn)知項(xiàng)目(ADAS-cog)評(píng)分。結(jié)果顯示抵當(dāng)湯加減方治療組總有效率達(dá)80%，明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療組ADAS-cog評(píng)分較治療前有很大程度升高，而對(duì)照組較治療前下降。從本節(jié)所述得出，復(fù)方中藥治療AD較西藥治療可能有一定優(yōu)勢(shì)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

AD病因復(fù)雜，發(fā)病過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)根治的藥物。現(xiàn)國(guó)內(nèi)外學(xué)者已研制出多種西藥應(yīng)用于臨床，主要用于延緩AD病程的發(fā)展，但效果欠佳。由于西藥治療AD靶點(diǎn)單一，可能難以取得理想的治療效果，且長(zhǎng)期使用西藥不良反應(yīng)明顯，這些因素都制約了西藥在AD治療上的突破。傳統(tǒng)中藥從整體出發(fā)，在多個(gè)發(fā)病機(jī)制中都顯示出干預(yù)作用，在防治AD的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用上均已取得一定進(jìn)展。因此，有待于進(jìn)一步研究AD的發(fā)病機(jī)制和傳統(tǒng)中藥的藥理作用，從而有針對(duì)性的發(fā)揮傳統(tǒng)中藥的防治優(yōu)勢(shì)。

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