β-arrestins在2型糖尿病中的多功能信號調節作用

蔡 明，唐麗琴

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230031；2.安徽醫科大學附屬省立醫院，安徽 合肥 230001）

◇綜述與講座◇

β-arrestins在2型糖尿病中的多功能信號調節作用

蔡 明1，唐麗琴2

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230031；2.安徽醫科大學附屬省立醫院，安徽 合肥 230001）

β-arrestins不僅僅是 GPCR（G-protein-coupled receptor，GPCR）信號通路的負性調控者，也是很多信號分子中重要的銜接蛋白。盡管在分子信號介導中 β-arrestins經常會被提到，然而在胰島素受體信號通路中卻涉及的比較少，但是最近的研究結果卻顯示與原先的觀點有所不同。該文就 β-arrestins在調節與 2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）相關的胰島素作用、炎癥信號通路以及其他細胞信號通路中所扮演的角色作一綜述。

β-arrestins；信號轉導；胰島素抵抗；2型糖尿病

Arrestins家族最初是在20世紀80年代中期作為一類細胞溶質蛋白被發現的，一共由四個部分組成，可分為兩大類：可見性 arrestins（arrestins 1與 arrestins 4）和非可見性 arrestins（β-arrestin 1與 β-arrestin 2，分別又稱為arrestins 2與 arrestins 3）。前兩者主要存在于視網膜桿狀和椎體細胞中，而后兩者則是廣泛的分布于各種細胞中，并且在 GPCRs信號通路轉導中起到重要的調節作用［1］。過去的二十年里，在基于大量的 GPCRs如 β2腎上腺素受體中的多項研究表明，GPCRs活化后被G蛋白偶聯受體激酶（G-protein-coupled receptors kinases，GRKs）磷酸化，緊接著 β-arrestins從胞漿里轉移到細胞膜與磷酸化的GPCRs結合，會導致這些受體與G蛋白分離，從而使受體內化，終止 GPCRs信號轉導［2-3］。事實上β-arrestins的作用遠不止這些，它不但可以使受體與 G蛋白解聚、受體內吞，還可以作為支架蛋白在受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）信號轉導中充當重要的信號分子［4］，RTKs是一類獨特的細胞表面受體家族，例如胰島素受體、胰島素樣生長因子-1受體（insulin like growth factor-1 receptor，IGF-1R）、表皮生長因子受體以及核轉錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路［5］，以上這些在特定的炎癥基因表達中都是不可或缺的。現在我們很清楚的知道β-arrestins可作為支架蛋白和適配器分子參與受體信號胞內轉導，因此它可以調節一系列細胞信號的強度和持續時間。

T2DM現已成為世界上危害公眾健康最嚴重的疾病之一，該疾病的主要特點是胰島 β細胞上的胰島分泌功能紊亂以及產生胰島素抵抗。一旦胰島β細胞出現問題，胰島素的分泌就會逐漸減少，隨著病程發展就會導致慢慢從血糖正常到胰島素抵抗再到高血糖等一系列 T2DM中的代謝綜合征。胰島素抵抗雖然只是胰島素無法去刺激胰島素受體信號，但是它的病理生理學卻涉及到復雜的胰島素信號通路系統。在胰島素的刺激下，首先通過受體的二聚化以及胰島素受體基質蛋白（insulin receptor substrate proteins，IRS）的磷酸化來激動胰島素受體，進而活化磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-OH kinase，PI3K），PI3K又會使磷脂酰肌醇 4，5-二磷酸（phosphorylates phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PI（4，5）P2）磷酸化而生成三磷酸肌醇（phosphorylates phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，IP3），然而IP3又募集了磷酸肌醇依賴性激酶-1／2（phosphoinositide-dependent kinase 1／2，PDK-1／2）和Akt／蛋白激酶B（Akt／protein kinase B，PKB）里所知道的三個亞型，緊接著PDK-1和 PDK-2分別使Akt／PKB上的蘇氨酸 308位點和絲氨酸 473位點磷酸化，活化了的 Akt／PKB繼續磷酸化下游的激酶和轉錄因子例如：糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）、叉頭轉錄因子-1（forkhead box O1，Foxo-1）、葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，Glut）、激素敏感性脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR），以上這些過程就是大多數胰島素代謝行為的重要組成部分，這樣一系列的胰島素代謝行為是維持體內血糖、脂肪和蛋白質平衡的重要方式，其中也包括了葡萄糖的攝取、合成、糖異生、脂肪動員以及蛋白質的合成［6-7］。我們都知道PI3K通路的失活會引發胰島素抵抗，此外近年來越來越多的研究表明，一些炎癥因子例如：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、干擾素-γ以及白介素-6（interleukin-6，IL-6）等也會影響和抑制胰島素信號轉導，進而導致胰島素抵抗［8］。NF-κB通路與炎癥因子的表達息息相關，通過抑制 NF-κB通路來減少炎癥因子的表達會從一定程度上減輕胰島素抵抗［9］。本文就近年來 β-arrestins在與T2DM相關的細胞信號通路中作用的研究進展作一簡要的綜述。

1 β-arrestins的結構特點

雖然可見性和非可見性 arrestins有不同的表達區域，但是它們具有相似的結構（70%的序列相同），β-arrestin1和 β-arrestin2之間有78%的氨基酸序列是相同的［2，10］，大部分編碼的差異主要分布于其C端［11］。Arrestins包括 N端結構域和C端結構域，它們由兩層反向平行的 β片層結構折疊而成，通過一個鎖鏈區和和背面氨基末端的一個短 α螺旋相連［12］。它們通常也占據氨基末端的某些位點來區分磷酸化／活化和去磷酸化／未活化的受體，進一步的研究表明β-arrestins與受體相互作用的位點是一個陽離子兩親性螺旋，這樣就可通過一個活化受體的方式促進β-arrestins與 GPCRs可逆的形成高親和力的復合體［13］。β-arrestins除了可以識別受體之外，還可以與一系列的信號和支架分子相互作用，如：磷脂、網格蛋白、銜接蛋白-2（AP-2）以及存在于 β-arrestins中的 β-銜接蛋白［14］，所以 β-arrestins可以調節許多不同細胞的功能，然而蛋白中β-arrestins構象的改變也會影響它們的生物學活性［15］。事實上β-arrestins處于蛋白質的單體形式和四聚體結構之間的平衡，蛋白質的單體形式是一個有能力去結合活化受體的活化結構，而四聚體結構則是當需要減弱受體信號時作為一種存儲形式提供有活性的單體［16］。

2 β-arrestins和 PI3K信號通路

早在 2003年，Povsic［17］等提出最初的 PI3K活性信號通路源自于小鼠胚胎成纖維細胞（MEF）上的 IGF-1R，在這個信號通路中，β-arrestin1作為支架蛋白以一種激動劑依賴的方式募集PI3K到 IGF-1R上，進而調節 PI3K和Akt的活性，顯示有抗細胞凋亡的作用。胰島素受體和 IGF-1R具有高度的結構同源性，現在非常想知道胰島素的刺激與否是否會使 β-arrestin1和β-arrestin2在 PI3K中表現出相似的作用。

高胰島素血癥是在 T2DM早期胰島素抵抗中的一個病理學狀態，表現為機體對胰島素的敏感性降低進而發展為胰島素抵抗。長期的胰島素治療會導致胰島素信號在各個方面發生脫敏，如：PI3K的鈍化、Akt的去磷酸化以及胰島素受體底物-1 （IRS-1）的泛素化和退化，這些都是與 PI3K通路中下游激酶的活化有關聯的，包括 PI3K的活化和 Akt的磷酸化。IRS-1泛素化和退化的真正原因是IRS-1結合到了Mdm2蛋白上，Mdm2蛋白是一個 E3泛素連接酶，它可通過特定的識別序列和降解目標蛋白來識別特定的蛋白質基質［18］。，我們都清楚通過泛素系統的蛋白質泛素化和降解是一個必要的細胞機制，泛素系統是一個快速的、可逆的翻譯后修飾并且包含了一系列應答過程來保證目標蛋白正確的選擇去泛素化。在級聯過程中，E1作為泛素激酶激活泛素，其中泛素的一部分被轉運到 E2，E2是泛素結合酶，用來轉運泛素到E3上，E3作為泛素蛋白連接酶主要負責具體的泛素化應答來直接的與基質相互作用，或者直接的只通過與 E3酶的相互作用去泛素化既定的蛋白［19］。大量的研究［20］證實 β-arrestins是泛素系統中介導目標蛋白泛素化的重要調節者，β-arrestins不僅僅能支配和募集泛素連接酶底物，如GPCRs和泛素連接酶結合，從而增加 E3介導的目標蛋白泛素化和終止相關的細胞信號，還能夠與Mdm2相互作用，繼而通過Mdm2競爭性的抑制泛素化目標蛋白如：IRS和p53，導致自身的降解［21］。最近的實驗［22］揭示 β-arrestin1用同樣的方式負向調節胰島素誘導的IRS-1泛素化和降解的過程，在人胰島素受體的過度表達的 Rat-1成纖維細胞（human insulin receptors，HIRc-B cells）中，βarrestin1野生型的過度表達會減少胰島素誘導的IRS-1的降解，通過 PDK-1保持 PI3K的活性和 Akt的磷酸化可以促進胰島素信號通路下游的 IRS-1的激活，PDK-1在一定程度上可被 PI3K的抑制劑所滅活；然而內源性的 β-arrestin1通過 β-arrestin1小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）的轉染被敲除會加速胰島素誘導的 IRS-1的降解和加重胰島素信號通路下游的 IRS-1的鈍化。事實上它和 IGF-1信號不一樣，盡管它可以免疫共沉淀胰島素受體，但是 β-arrestin1也可以結合到 Mdm2上，因此它還可以競爭性的抑制 Mdm2介導的 IRS-1的降解和提高胰島素的敏感性。進一步的研究［23］發現β-arrestin1氨基末端絲氨酸412位點的去磷酸化是它結合到Mdm2上以及阻斷胰島素誘導的 IRS-1的降解的必備要求，是因為 β-arrestin1的突變體缺少 N-末端氨基酸或者其在絲氨酸 412位點上的去磷酸化會減弱它的抑制作用。

盡管 β-arrestin1可以競爭性的抑制胰島素誘導的IRS-1的泛素化和降解，進而通過長期的胰島素的刺激、快速的胰島素代謝方式包括：Akt的磷酸化和活化、葡萄糖的攝取以及葡萄糖轉運體（Glut4）轉移到細胞質膜等來激活 PI3K通路，但這樣的情況在HIRc-B細胞和3T3-L1脂肪細胞上通過抑制βarrestin1的功能卻是無效的［24］。近期的研究［25］指出由胰島素刺激的 PI3K的活性在 β-arrestin2敲除的小鼠、野生型小鼠以及轉基因型小鼠的肝臟上的人β-arrestin2的表達沒有什么不同，但是不同基因的小鼠的Akt活性在肝臟、骨骼肌以及脂肪組織中是有差別的。由此可以得出，在胰島素信號通路中β-arrestin2與PI3K的活性無關，但是可以通過其他的途徑影響 Akt的活性。

3 β-arrestins依賴性的胰島素信號通路

在信號轉導機制的研究中對于 β-arrestins調控MAPK級聯過程作用的關注最多，β-arrestins通過形成β-arrestins依賴性信號復合物和信號分子作為信號轉導者引導信號從細胞膜到促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路。它作為支架蛋白以依賴性激動劑的方式募集多種MAPK分子如：細胞外信號調節激酶1／2（extracellular signal-regulated kinase 1 and 2，ERK1／2）和 c-Jun氨基端激酶3（Jun N-terminal kinase 3，JNK3）到上游激酶如：MAPK激酶和MAPK激酶激酶，因而活化 ERK1／2和JNK3［22-29］。

與β-arrestins的作用一樣，在胰島素信號通路中也有相似的支架蛋白調節機制，之前有專家［24，30-32］提出 β-arrestins能夠分 別 的 支 配 胰 島 素受體、Akt以及 Src家族形成分子復合物，并且 Src與 Akt之間的相互作用是激活 Akt的關鍵步驟。進一步的研究［32-33］表明β-arrestins支配 Src和 Akt形成信號復合物是通過Src的磷酸化來完全激活 Akt的一個先決條件，并且它還能夠介導GSK-3，β-arrestins功能的不足是會減弱它們之間的相互作用和損傷 GSK-3；反之，β-arrestins的過度表達則會加強其復合物的構造。早在2009年研究者Luan和他的同事們［25］推出他們最新的研究結果，這篇文章發表在自然雜志上，談論的是 β-arrestin2和胰島素抵抗之間的關系，并且給出證據證明二者有著緊密的聯系這一新的機制。文章里他們提到β-arrestin2在肌肉和肝臟組織而不是在脂肪組織的表達會很明顯的下調胰島素抵抗的動物模型，肌肉和肝臟組織里有相同的胰島素抵抗的位點是由于它們都通過胰島素介導以及作為在胰島素介導的情況下抑制糖異生和糖原合成維持體內血糖穩態的主緩沖來負責葡萄糖的代謝；同時他們還發現了一小部分T2DM病人的肝臟里也存在類似的下調。在敲除了β-arrestin2的野生型小鼠中，證實了會產生餐后高血糖、糖耐受量降低并且也會出現胰島素抵抗；反之，對 β-arrestin2進行調節則會改善胰島素抗性小鼠和 T2DM小鼠中胰島素的敏感性。進一步的研究揭示，在胰島素的刺激下，β-arrestin2募集 Akt和Src到胰島素受體上，形成一個新的 β-arrestin2復合物的構造，這個復合物使Src去磷酸化Akt上酪氨酸的 315／326位點，進而繼續活化 Akt上蘇氨酸308位點和絲氨酸473位點，這兩個位點通常分別是由PDK-1和 PDK-2去磷酸化的，因此可以加強胰島素介導的葡萄糖的攝取、GSK-3和 Foxo-1的磷酸化以及胰島素對糖原合成和糖異生的調控。另外，β-arrestin2在復合物中的支配信號分子的位置已明確，β-arrestin2的氨基末端（1-185）對于 Src的定位是必不可少的，但對于Akt卻不是必要的，它的C末端（186-409）則是胰島素受體的結合位點，但是β-arrestin2的氨基末端或是 C末端的過度表達會完全抑制胰島素誘導的 Akt的活性，所以β-arrestin2的缺失或者它的突變會弱化這個信號復合物，接而損傷胰島素的敏感性。而且 PI3K的活性與Akt的活性不同，它不受 β-arrestin2的影響，是因為 PI3K的活性在 β-arrestin2敲除的小鼠、野生型小鼠以及轉基因小鼠中人 β-arrestin2的表達上沒有區別。以上這些結果表明，除了 PI3K通路之外，另一條通路下游的胰島素受體是完全激活 Akt活性所必需的，并且 β-arrestin2作為支架蛋白分子在 β-arrestins依賴性胰島素信號通路中發揮了重要的作用。這樣的胰島素信號通路給人們提供一個新的思路去認識胰島素抵抗，并且 β-arrestin2也可能作為一個潛在的靶分子去應對胰島素抵抗和 T2DM［30，34］。

4 β-arrestins和 NF-κB炎癥信號通路

NF-κB是一個參與炎癥、免疫、應激以及細胞增殖、凋亡的二聚化轉錄因子。在靜息狀態下，抑制蛋白 IκBα與NF-κB結合，使得NF-κB處于細胞質中。IκB激酶（IκB kinase，IKK）是調控IκBα功能的一個上游激酶，在它的刺激下，胞外信號磷酸化IκBα導致自身的降解，NF-κB就移位到細胞核，在核內結合到靶基因啟動子如炎癥基因，激活相關介質的轉錄。多項研究［35-36］證實 NF-κB通路是胰島素抵抗和胰島素敏感性藥物學靶向的分子調控者，在胰島素抵抗的嚙齒動物模型［35］中 IKK-β基因的缺失或抑制 IKK-β可以提高胰島素的敏感性，高劑量的水楊酸鹽類的藥物和 IKK-β的抑制劑可以改善T2DM病人的胰島素抵抗的情況［36］。同時，NF-κB的抑制可以增加葡萄糖的轉運率和減少炎癥因子的表達，反之亦然［37］。NF-κB通路的激活會使大量的炎癥因子如：TNF-α、IL-1、干擾素-γ以及 IL-6表達增多，進而產生胰島素抵抗。越來越多的研究［35，38］表明炎癥和 T2DM之間有著一個密切的 聯系，有報道稱在 T2DM中，包括TNF-α、IL-1和 IL-6等在內的一系列炎癥因子的表達明顯增加［35］，他們提出在T2DM和胰島素抵抗之間存在非常緊密的相關性［35，38］，并且細胞因子反過來又會加重胰島素抵抗的程度，由此形成一個惡性循環。例如，IL-6抑制胰島素受體的自身磷酸化和與PI3K的 p85亞單位相關的 IRS-1酪氨酸的磷酸化，會干擾肝臟和骨骼肌細胞中Glut4轉運到細胞質膜的過程［39］。TNF-α會減少胰島素受體的表達和酪氨酸的自身磷酸化，誘導 IRS-1在絲氨酸上的磷酸化，并且還可降低它的酪氨酸激酶的活性，因此會對 IRS-1的活性以及 IRS-1和下游的信號轉導蛋白如 PI3K、Akt之間的相互作用產生非常大的影響［40］。綜上所述，炎癥因子誘導胰島素抵抗主要是通過干擾 PI3K信號通路，然而 NF-κB信號通路則是產生炎癥因子所不可缺少的。通過終止 NF-κB信號通路來抑制炎癥因子的表達會增加葡萄糖的轉運率，因而可以緩解胰島素抵抗；反之若通過激活 NF-κB信號通路來增加炎癥因子的表達則會加重胰島素抵抗［35-37］。

越來越多的實驗證明β-arrestin1和 β-arrestin2作為負性調控蛋白和支架蛋白不僅可以與 IκBα免疫共沉淀，還可免疫共沉淀IKK，兩者這樣的結合具有使 IκBα、IKK和下游轉錄因子 NF-κB穩定的作用，因此 β-arrestins阻止了 IκBα的磷酸化和降解，從而減弱了 NF-κB的活性和 NF-κB靶基因的轉錄［41］。在 HeLa細胞中，β-arrestin1或β-arrestin2通過與 IκBα的相互作用可以明顯的降低TNF-α誘導的 NF-κB的活性；反過來使用 siRNA來抑制 β-arrestin1的表達但不抑制 β-arrestin2的表達會出現TNF-α誘導的NF-κB的活性 3倍的提高［41］。最近的研究［42］表明 β-arrestin2還能與轉化生長因子-β受體Ⅲ（transforming growth factor-β receptor Ⅲ，TGF-β R-Ⅲ）結合，并且減少 IκBα的降解，負性調控 NF-κB介導的轉錄因子的活性。在人胚胎腎臟293和THP-1的細胞系中，β-arrestin1和β-arrestin2都可抑制脂多糖介導的 NF-κB的活性。通過 siRNA的轉染來敲除 β-arrestin1或 β-arrestin2可以顯著的增加脂多糖介導的 NF-κB的活性；相反野生型的 β-arrestin1或 β-arrestin2的過度表達則會明顯的降低脂多糖介導的NF-κB的活性［43］。以這種方式β-arrestin2也可以作為多形核白細胞（ploymorphonuclear leukocyte，PMN）的負性調控者，但在PMN中β-arrestin2不足的是它不能夠抑制脂多糖誘導的IL-6和 TNF-α的表達［44］。我們都知道，NF-κB信號通路的激活是哺乳動物應對紫外線保護細胞的重要機制，在 MEF細胞系中，β-arrestin2通過與IκBα的相互作用成為紫外線誘導NF-κB活性的有效抑制劑，其中β-arrestin2氨基末端的（1-240）殘基是與 IκBα相互作用里必不可少的［45］。此外，β-arrestins還通過結合 Toll樣白介素 1受體（Toll-like receptor-interleukin 1 receptor，TLR-IL1R）和腫瘤壞死因子受體相關因子 6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）相互作用形成復合物來阻止 TRAF6的自身泛素化、調節NF-κB和AP-1介導的轉錄，進而影響NF-κB的活化［46］。在單核細胞系中，β-arrestin2通過下調膜結合的TLR信號而表現出抗炎作用［43］。然而確實在缺失 β-arrestin2的小鼠中，展示出較高的炎癥因子的表達，并且更容易發生由內毒 素 引起 的 休克［46-47］。

因此，β-arrestins可以通過抑制NF-κB信號通路來負性調控炎癥因子的表達，進而改善胰島素抵抗。

5 β-arrestins和胰島素的分泌

除了胰島素抵抗之外，高血糖是 T2DM的另一個典型特點，也是胰島素分泌不足的后果。大家所公認的至少有兩條信號通路可以調節胰島素的分泌，一條是依賴性的蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）信號通路，另一條則是非依賴性的PKA信號通路。最近的研究［48］發現 β-arrestin1可以調節胰腺β細胞的胰島素分泌。

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）主要來自于腸道內分泌 L細胞產生的多肽樣激素，以應答體內葡萄糖的攝取，并且在通過葡萄糖依賴的方式來加強胰島素分泌和改善血糖處置方面是十分有效的。在 GLP-1的刺激下，GLP-1受體（GLP-1 receptor，GLP-1R）結合到G蛋白上，進而導致腺苷酸環化酶（adenylate cyclase，AC）的活化，AC又可升高環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的水平，由此會帶來 cAMP依賴的PKA和 Epac2的活化，這兩個是 β細胞胰島素分泌的主要調控者［49］。確實 β-arrestin1與 GLP-1R的關系非常緊密，并且起到調節 GLP-1去刺激 cAMP表達的作用，β-arrestin1的敲除會使 cAMP水平顯著降低，cAMP水平的降低也會損傷 PKA以及包括Epac在內的其他非依賴性PKA靶分子的活性，同時還會減少胰島素的分泌［50］。通過ERK1／2和蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）的活化，GLP-1信號通路的激活還可誘導 IRS-2和早期基因的表達，這會促進 β細胞的生長、分化和再生［51］。β-arrestin1也可以加強 IRS-2的表達以及對 cAMP反應元件結合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）和ERK1／2的磷酸化［44］。除此之外，通過增加GLP-1介導的 Bad絲氨酸112位點的磷酸化，發現β-arrestin1有調控 β細胞 GLP-1細胞凋亡的作用，并且 Bad絲氨酸112位點的磷酸化依賴于 β-arrestin1介導的 ERK1／2的活性，也對維持 β細胞的功能有著重要的作用［48］。

垂體腺苷酸環化酶介導的多肽（Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP）是一種神經肽，常常會在胰島副交感神經的終端出現表達，結合到受體上后，PACAP會以一種葡萄糖依賴的方式通過依賴性的PKA的信號通路表現出其強有力的分泌胰島素的作用［52］。像 GLP-1一樣，PACAP可以加強包括CREB轉錄活性以及IRS-2 mRNA的表達在內的 ERK1／2活性的持續時間，而 β-arrestin1的削弱作用則是通過在胰島或β細胞上用 siRNA阻斷PACAP誘導的ERK1／2活性的持續時間來實現的，因而減弱CREB的轉錄活性和IRS-2 mRNA的表達［48］。

6 結語

β-arrestins的角色從過去的純粹是 GPCRs信號通路的調控終端逐漸發展為包括RTK信號轉導在內的 G蛋白依賴性或非依賴性信號通路中新的調節分子。研究得出的結論已經證實 β-arrestins對于準確的調控與 T2DM相關的細胞信號通路是十分重要的。由于 β-arrestins在調節胰島素信號通路、炎癥因子通路以及胰島素的分泌方面有治療 T2DM的作用，因此它很有可能成為潛在的治療靶點?，F在科學家們正在探索以 β-arrestins為靶點治療T2DM的藥物，這樣的藥物完全不同于以前的以過氧化物酶體增生物介導的受體-γ為靶點來改善胰島素抵抗的噻唑烷二酮類藥物，如羅格列酮和比格列酮。當然進一步的研究會促使新藥的研發，但這對我們帶來的挑戰則是如何保持以β-arrestins為靶點研發藥物的雙重功能，即促進胰島素信號通路的同時還要阻斷GPCRs信號通路。然而盡管 β-arrestins在調控細胞信號通路中發揮了重要的作用，但它在改善胰島素敏感性和胰島素的分泌甚至在抑制 NF-κB信號通路方面并不是唯一的調節器，只是異常復雜的細胞信號通路中的一部分。因此，對β-arrestins在調節與T2DM相關的胰島素行為、炎癥因子信號通路以及其他細胞信號通路方面的深入研究會加快新藥研發的進程。

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Effect of β-Arrestins on various signaling regulation in type 2 diabetes mellitus

CAI Ming1，TANG Li-qin2
（1.Anhui University of Chinese Medicine，Hefei，Anhui 230031，China；2.Affiliated Anhui Provincial Hospital，Anhui Medical University，Hefei，Anhui 230001，China）

β-Arrestins are not only negative regulators of G-protein-coupled receptor（GPCR）signaling，but also important scaffolding proteins in a variety of signaling molecules.β-arrestins are not generally associated with insulin signaling despite they are well described as signal-mediated molecules，while recent work has confirmed the difference.The current review aims to explore the roles of β-arrestins in regulating insulin action，inflammatory signal pathway and other cellular signaling which are associated with type 2 diabetes mellitus.

β-Arrestins；signal transduction；insulin resistance；type 2 diabetes mellitus

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.001

2013-11-10，

2013-12-25）

國家自然科學基金（No 81073109，No 81102864）；安徽省中醫藥科研課題（No 2012zy48）

作者介紹：蔡 明，男，碩士研究生

唐麗琴，女，教授，碩士生導師，研究方向：內分泌及代謝藥理學，E-mail：tulcyl＠vip.sina.com