溫陽通滯對可樂定造成大鼠緩慢性心律失常的影響※

齊建興

（河北省中醫(yī)藥研究院醫(yī)院心病科，石家莊 050031)

以心脾腎三陽同補、輔以化瘀通滯治療緩慢性心律失常為原則設立的溫陽通滯膠囊應用于臨床療效確切。為進一步探討其作用機制，用該制劑對大鼠緩慢性心律失常病理模型進行了主要藥效學研究。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1 .1 動物 健康SD大鼠，雌雄各半，體質量170～220g，清潔級，購自河北醫(yī)科大學實驗動物中心。

1.1 .2 藥物 受試藥為溫陽通滯效囊，藥物組成 （紅參、制附片、桂枝、白術、淫羊藿、鹿角霜、補骨脂、甘松、熟地黃、丹參、三七粉、細辛、黃芪）。由河北省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室提供。取其內容物用生理鹽水 (NS)配成50mg/ml和100mg/ml兩種濃度的溶液備用；陽性對照藥為心寶，廣東汕頭制藥廠出品。用NS配成50mg/ml的心寶溶液備用。造模藥物鹽酸可樂定 (CLO)，中國藥品生物制品檢定所標準品，用時將藥片研碎后用NS配成所需濃度。

1.1 .3 主要儀器 RM-6000多道生理記錄儀，日本光電公司產；LS-2型生理信號自動分析處理系統(tǒng)，河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學研究中心研制。

1.2 模型制作與干預 SD大鼠，雌雄兼用，乙醚淺麻醉下四肢皮下埋置電極，待大鼠清醒后記錄標準Ⅱ導聯(lián)心電圖。實驗前0.5h大鼠皮下注射可樂定2mg/kg[1]，選心率低于180bpm的大鼠40只，隨機分為溫陽通滯膠囊高、低劑量組、心寶組及模型組4組，每組10只。分別灌胃治療，前兩組灌胃溫陽通滯溶液800mg/kg和400mg/kg；心寶組灌胃心寶溶液400mg/kg；模型組灌胃等容量生理鹽水，給藥容量1ml/100g。

1.3 觀察指標 分別記錄給藥前和藥后0.5h、1h、1.5h、2h心電信號，按文獻報道方法[1]統(tǒng)計分析大鼠心率、心率每搏間變異系數(shù)、房室傳導阻滯變化情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示；組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率 （%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心率的變化 模型對照組大鼠在給藥2小時內心率低于150bpm，無顯著變化；溫陽通滯膠囊高、低劑量組給藥后明顯引起大鼠心率加快，與模型組比較有明顯差異 (P＜0.05)，且高劑量組作用更為突出，藥后1小時心率變化值為 （83.22±32.82）bpm，藥后1.5小時心率變化值為 （96.55±48.69）bpm，明顯優(yōu)于心寶對照組 （心寶組藥后1小時心率變化值為 （48.80±28.06）bpm， 藥后 1.5小時心率變化值為 （46.20±27.64） bpm，經統(tǒng)計學處理在這一時段，二者有顯著性差異(P＜0.05)，見表1。

表1 溫陽通滯膠囊對CLO化大鼠心率(bpm)的影響

表1 溫陽通滯膠囊對CLO化大鼠心率(bpm)的影響

注：與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。與心寶組比較，△P＜0.05

組別 n 劑量mg/kg 藥前 藥后變化值模型組 10 - 121.34±10.43低劑量溫陽通滯組 10 400 126.60±22.10 0.5h 11.40±20.13 51.00±48.07*1.0h 1.5h 2.0h 14.90±24.44 20.30±17.60 26.20±16.45 64.40±51.08* 78.30±55.30** 50.10±38.96高劑量溫陽通滯組 10 800 124.67±12.52心寶組 10 400 121.40±19.76 34.44±55.94 24.20±34.41 83.22±32.82**△ 96.55±48.69**△ 45.22±30.08**48.80±28.06* 46.20±27.64* 36.28±42.25

2.2 心率變異系數(shù)的變化 模型組大鼠單純給生理鹽水后心率變異系數(shù)在2小時內無明顯變化；溫陽通滯膠囊高、低劑量組給藥后心率變異系數(shù)明顯降低，與模型組比較有顯著差異 (P＜0.05)，且高劑量組作用更好，在藥后1～1.5小時達最大作用 （如藥后1小時系數(shù)變化值為-8.06±7.19，藥后1.5小時系數(shù)變化值為-9.23±6.24），該系數(shù)的降低在這一時段優(yōu)于心寶對照組 （藥后1小時系數(shù)變化值為-1.63±8.20，藥后1.5小時系數(shù)變化值為-2.94±17.86） (P＜0.05)， 見表2。

表2溫陽通滯膠囊對CLO化大鼠心率每搏間變異系數(shù)的影響 （x±s）

2.3 房室傳導阻滯發(fā)生率的變化 注射可樂定后，各組均出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度房室傳導阻滯，與模型組比較，溫陽通滯高、低劑量組和心寶組房室傳導阻滯發(fā)生率有降低趨勢，個別時間存在顯著性差異 (P＜0.05)。高劑量組作用更為突出， （如藥后1小時Ⅰ度以上房室傳導阻滯降至60%，藥后1.5小時Ⅱ度以上房室傳導阻滯降至25%），在這一時段優(yōu)于心寶組 （藥后1小時Ⅰ度以上房室傳導阻滯發(fā)生率為80%，藥后1.5小時Ⅱ度以上房室傳導阻滯50%） (P＜0.05)，見表3。

表3溫陽溫陽通滯膠囊對CLO引起大鼠房室傳導阻滯發(fā)生率的影響 (%)

3 討論

緩慢性心律失常的致病原因尚不很清楚，隨著分子生物學的發(fā)展，從分子水平深入研究有助于提示其發(fā)病機制。祖國醫(yī)學將本病歸于 “心悸”、 “怔忡”、“眩暈”等范疇。認為陽氣虧虛是本病的關鍵病機。正如 《診宗三味》所說 “遲為陽氣失職，胸中大氣不能敷布之候”。因病位在心，心陽虛衰、心脈鼓搏無力是發(fā)病的首要環(huán)節(jié)。但人體是統(tǒng)一的整體，臟腑之間密切相關，經多年臨床觀察，我們體會心陽不振固然是緩慢性心律失常的始動環(huán)節(jié)，但腎陽不足、脾陽不運在其發(fā)病過程中同樣占有重要地位。脾陽為心陽之源，腎陽為心陽之本，只有腎陽充足、脾陽健旺，心陽鼓動方能有力。心脾腎三陽虛乏共同構成了該病的病理基礎。此外，血瘀是緩慢性心律失常病理變化的重要環(huán)節(jié)。氣為血帥，心脾腎陽氣虛衰必會導致運血無力而血行遲滯。正如清代明醫(yī)王清任所述： “元氣即虛，必不能達于血管，血管元氣必停留為瘀”。同時，瘀血內阻不僅阻滯心脈，還可影響氣血精微的運化輸布，導致機體失于濡養(yǎng)，陽氣更加虛弱。在疾病演變過程中，三陽不足與瘀血內阻互為因果，形成惡性循環(huán)使病情更加復雜。

由此可知，緩慢性心律失常的病機關鍵是心脾腎三陽不足為本，血瘀為標。由此確立了溫補三陽輔以化瘀通滯的治療總則，制定了相應的方藥。溫陽通滯膠囊中附子、桂枝、細辛溫通心陽；淫羊藿、鹿角霜、補骨脂溫補腎陽；紅參、黃芪、白術、甘松溫運脾陽，其中甘松兼顧理氣使補而不滯；熟地黃養(yǎng)血滋陰，既防補陽藥過于溫燥，又可陰中求陽；丹參、三七活血通絡。此方以大隊溫陽益氣藥物調補陽氣，少佐理氣、養(yǎng)陰，使補而不滯、溫而不燥。同時輔以丹參、三七活血通絡，使氣旺血行，心脈鼓動有力、有源、有根。諸藥合用，三陽并補，瘀血得化，正本清源，標本同治。現(xiàn)代藥理表明：人參皂甙具有 “適應原”樣作用，并可強心、防止血液凝固、促進纖維蛋白溶解、對抗心臟傳導系統(tǒng)的纖維化[2-3]。黃芪、熟地黃有非洋地黃性強心作用[4]，并能改善心臟微循環(huán)，降低心肌耗氧量，減輕心肌細胞的損傷[5-6]。附子所含的去甲烏頭堿具有與異丙腎上腺素相似的效果，有明顯縮短希氏束電圖A-H間期的作用[7]。細辛具有加速竇房及房室傳導的作用[8]。補骨脂、淫羊藿溫而不燥，其提高心率的作用與阿品托相似[9]。鹿茸可引起離體心臟活動顯著增強，心肌收縮幅度增大，并使心率增快，心輸出量增加[10](因較昂貴，本研究改用鹿角霜)。甘松所含纈草酮有抗乙酰膽堿的作用[11]，可通過降低迷走神經的興奮性對抗心動過緩。丹參能抑制血小板聚集、增加紅細胞膜流動性以改善血液的高粘滯狀態(tài)[12]。方中諸藥合用，即針對緩慢性心律失常的病因病機，符合中醫(yī)基本理論，又與現(xiàn)代藥理相結合。

研究結果顯示，溫陽通滯方藥能使心率顯著提高、房室傳導阻滯部分好轉。心率的提高提示竇房結自律性的增強；房室傳導阻滯的好轉提示傳導系統(tǒng)某些部位的加速作用和交界區(qū)自律性的增強，推測其作用機制可能是通過改善心臟微循環(huán)，阻斷或逆轉了心肌細胞變性→變壞→纖維化的途徑，從而維持了心肌細胞正常的自律性和傳導性。

此外，大量研究肯定了心臟自主神經系統(tǒng)不平衡，尤其是迷走神經張力過高與本病的發(fā)生關系密切[13-16]。心率變異性 (HRV)是指逐次心搏之間的微小差異，源于自主神經系統(tǒng)對心臟竇房結自律性的調節(jié)，是判斷自主神經活動的無創(chuàng)性定量指標。實驗結果心率變異系數(shù)明顯降低，提示本療法有改善心臟自主神經不平衡的作用。文獻證實制劑中甘松能對抗乙酰膽堿，仙靈脾、補骨脂具有腎上腺素能β-受體興奮效應[9]，從另一側面支持了這一作用機制。可見，溫陽通滯方藥抗心律失常作用的發(fā)揮是一個多靶點的綜合效應過程。本研究為臨床應用這類方藥治療緩慢性心律失常提供了初步的藥理學依據(jù)。

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