利用發酵法生產氨基葡萄糖的研究進展

利用發酵法生產氨基葡萄糖的研究進展

王升 李丕武 劉佃磊 李以明 林晶晶
（齊魯工業大學食品與生物工程學院 山東省微生物工程重點實驗室，濟南 250353）

氨基葡萄糖（GlcN）是一種重要的氨基己糖。它由葡萄糖的一個羥基被氨基取代形成，能夠有效作用于軟骨組織治療風濕性關節炎，并被視為天然無害的食品及保健品配料，市場應用前景廣闊。目前，生產GlcN的方法主要有酸水解法、酶解法及微生物發酵法。由于酸水解法及酶解法生產GlcN會對環境造成不利影響及生產效率低等原因，微生物發酵法生產GlcN得到了越來越多研究者的關注。對微生物代謝產GlcN的合成途徑、霉菌發酵產GlcN及工程菌發酵產GlcN等方面進行了概述，并對微生物發酵法生產GlcN的研究方向進行了展望。

氨基葡萄糖 合成途徑 微生物發酵

氨基葡萄糖（2-amino-2-deoxy-D-glucose，GlcN）是一種重要的氨基己糖，由葡萄糖的一個羥基被氨基取代形成，分子式為C6H13O5N，易溶于水及親水性溶劑。GlcN廣泛存在于真菌細胞壁及蝦蟹的外骨骼中，是甲殼素與殼聚糖的組成成分［1］。在自然界中，細菌、酵母、真菌、植物及動物體內也廣泛存在GlcN［2，3］。GlcN也是糖蛋白和蛋白聚糖的主要成分，在人與動物的關節軟骨組織中起著重要作用［4］，并大量存在于人類眼睛晶狀體中［5，6］。早在20個世紀60年代，GlcN就已被大量用于骨關節炎的治療。研究表明，它能夠有效作用于軟骨組織治療風濕性關節炎［7，8］，其次對白血病癌細胞具有抑制作用，并有消炎護肝的功效［9，10］。GlcN在食品保健領域也有著廣泛的應用，在一些歐美國家GlcN被視為天然無害的食品及保健品配料而得到大量推廣，而目前國內相關產品較少［7］。目前，生產GlcN的方法主要有3種，即酸水解法、酶解法［11，12］及微生物發酵法。前兩種方法的生產原料基本上來源于蝦蟹的外骨骼，即從蝦蟹殼中提取甲殼素與殼聚糖，再經酸解或酶解獲得GlcN。高濃度的鹽酸在一定的反應條件下能夠將蝦蟹殼中的甲殼素與殼聚糖降解為GlcN，但由于濃鹽酸的大量使用會帶來嚴重的環境問題，將逐步受到國家相關政策的限制；酶解法是利用殼聚糖酶對蝦蟹殼進行降解，現在面臨的最大問題是生產

效率低下，表現為殼聚糖酶價格較高、轉化時間較長及生產成本較高。且來源于蝦蟹殼的GlcN在臨床應用過程中會引起過敏體質患者的過敏反應［13］。所以微生物發酵法生產GlcN得到了越來越多研究者的關注。相較于酸水解法與酶解法，微生物發酵法生產GlcN具有以下優點：消除了地域季節對原料來源的限制，產品無魚腥味；生產周期短，強度高；對環境污染較小；不產生過敏反應［14］。

目前，國內外對微生物發酵法生產GlcN的研究相對較少，相關產業尚未形成工業化生產規模。所以，著重對微生物代謝產GlcN的合成途徑、霉菌發酵產GlcN及工程菌發酵產GlcN等方面進行了概述，并對微生物發酵法生產GlcN的研究方向進行了展望，以期對相關研究起到積極的推動作用。

1 GlcN生物合成途徑

圖1 氨基葡萄糖生物合成途徑

在生物體內GlcN通過氨基己糖途徑（圖1）合成，此途徑起始于糖酵解產生的Fru6P。Fru6P在磷酸氨基葡萄糖合成酶，也稱為谷氨酰胺磷酸果糖氨基轉移酶（Glutamine fructose-6P amidotransferase，GAT）作用下轉化為GlcN6P［15］。對于細菌與真菌，磷酸氨基葡萄糖合成酶為重要的限速酶分別由glmS與gfa1編碼。磷酸氨基葡萄糖合成酶位于氨基糖生物合成的起始位置，控制著氨基糖生物合成途徑，所以有必要對磷酸氨基葡萄糖合成酶進行深入研究［15，16］。對大腸桿菌（Escherichia coli）與假絲酵母（Candida albicans）的研究表明，磷酸氨基葡萄糖合成酶是L-谷氨酰胺依賴性氨基轉移酶（L-glutamine-dependent amidotransferases，GATs）家族的一員。GATs催化L-谷氨酰胺上的氨基氮轉移到相應受體上［15］。對融合酶進行的生物化學以及X-射線晶體衍射分析進一步揭示了GATs的生物化學特性及物理特性［15］。磷酸氨基葡萄糖合成酶催化過

程中，通過酶上的微小通道將L-谷氨酰胺上的氨基轉移至Fru6P［17］，且獲得的催化過程中結構域的晶體結構，為闡明磷酸氨基葡萄糖合成酶的催化過程奠定了理論基礎［17］。GlcN6P可在磷酸氨基葡萄糖脫氨酶催化下轉化為Fru6P，此步是生物體利用氨基糖作為碳源的最重要途徑，即當胞內的GlcN6P含量過高時，會有過量Fru6P生成進入糖酵解途徑［18］。磷酸氨基葡萄糖合成酶催化的反應是將Fru6P轉化為GlcN6P，L-谷氨酰胺作為氨基氮的供體，而磷酸氨基葡萄糖脫氨酶與磷酸氨基葡萄糖合成酶的催化反應方向相反，它催化GlcN6P轉化為Fru6P與氨基［19］。磷酸氨基葡萄糖脫氨酶序列的分析表明磷酸氨基葡萄糖脫氨酶是3個簇組成的超家族蛋白，具有一定的多樣性與復雜性［20］。而相關研究報道了對來源于枯草芽孢桿菌（Bacillus subtilis）的磷酸氨基葡萄糖脫氨酶進行三維結構及動力學分析的研究，則揭示了磷酸氨基葡萄糖脫氨酶的物理化學性質［21］。GATs催化生成的GlcN6P在下游兩種酶的作用下生成GlcNAc1P后，1-磷酸乙酰尿苷轉移酶催化GlcNAc1P生成UDP-GlcNAc。UDP-GlcNAc可形成細菌細胞壁的肽聚糖，革蘭氏陰性菌的脂多糖以及真菌細胞壁中的幾丁質［15］。對于細菌與真菌，GlcN生物合成途徑的不同之處在于上述兩種酶的差異。細菌中為避免生成的GlcN6P轉化為Fru6P以及GlcN6P自身對細胞的毒害作用，在磷酸氨基葡萄糖變位酶［22］的作用下GlcN6P被轉化為GlcN1P。GlcN1P又在磷酸氨基葡萄糖?；D移酶催化下生成GlcNAc1P。GlcNAc1P對細胞無毒害作用，則消除了對細胞的不利影響［23］。因此，磷酸氨基葡萄糖變位酶是細菌細胞內合成UDP-GlcNAc的關鍵酶［24，25］。研究表明，磷酸氨基葡萄糖變位酶的編碼基因發生突變將影響細菌細胞的正常生長，形態學特征以及對青霉素的敏感性［25］。目前，對來源于大腸桿菌、綠膿假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等的磷酸氨基葡萄糖變位酶進行的研究進一步表明，將磷酸氨基葡萄糖變位酶編碼基因敲除后，細胞毒性會降低，對抗生素的相容性增加。而在真菌細胞內，GlcN6P依次在6-磷酸氨基葡萄糖乙酰轉移酶與磷酸乙酰氨基葡萄糖變位酶催化下最終也轉化為GlcNAc1P［26］。據研究報道，在細胞膜上還存在控制磷酸化GlcN及乙酰化GlcN進出細胞的載體蛋白，若能夠通過基因工程手段，控制此載體蛋白的運載功能，則對于提高發酵法生產的GlcN在胞外的累積量至關重要［15］。GlcN的代謝過程是多種酶參與的催化過程。如何有效控制代謝過程中的酶，是微生物代謝工程研究的重要內容，所以利用多基因表達的控制策略進行微生物代謝產GlcN的研究將對發酵法生產GlcN起到積極的推動作用［27］。在構建高產GlcN工程菌過程中，對關鍵酶基因進行過量表達或對抑制基因進行失活處理，將有可能提高目的產物的量。

圖2 磷酸氨基葡萄糖合酶、磷酸氨基葡萄糖脫胺酶 及磷酸氨基葡萄糖變位酶的催化反應

2 霉菌發酵產GlcN

用于GlcN發酵研究的霉菌包括根霉、毛霉及曲霉。霉菌是真菌的一個大類，霉菌細胞壁中的幾丁質含量相對較高，因而霉菌成為GlcN研究的重要菌種。據相關報道，野生型的毛霉（Monascus pilosus）發酵產GlcN的量只有264 mg/L［1］。但由于運用野生型菌株進行發酵生產具有穩定性好，發酵條件易控制等優勢，使得霉菌發酵產GlcN的研究得到重視。研究表明曲霉（Aspergillussp.BCRC31742）、毛霉（Monascus pilosusBCRC31527）及根霉（Rhizopus oligosorusBCRC 31996）產GlcN的能力逐步遞減，對發酵條件進行優化后Aspergillussp.BCRC31742產GlcN的量可達到3.43 g/L［1］。所以Aspergillussp.BCRC31742被廣泛用作發酵產GlcN的原始菌株。在霉菌發酵過程中，由于菌絲球會使發酵液黏度增大，攪拌速度與溶氧率就變得至關重要，因其直接影響氧的傳遞及發酵產物的量［28，29］。Zhang等［28］以Aspergillussp.BCRC31742為發酵菌株，研究了溶氧對GlcN產量的影響。通過對不同溶氧條件下產

GlcN的動力學分析，發現通過二級溶氧控制，可有效提高GlcN的產量。不但溶氧能夠影響發酵產物的水平，發酵時菌絲體形態及刺激因子也會對發酵過程產生較大影響。相關研究通過對Aspergillussp.BCRC31742菌株進行產GlcN深層發酵，控制霉菌菌絲球的大小與刺激因子的種類提高了GlcN的產量，在菌絲球直徑為2.15 mm，50 mL裝液量（250 mL發酵搖瓶），30℃，200 r/min.，pH7.0 條件下發酵5天，最高生物量達到33.82 g/L，GlcN的濃度達到7.05 g/L［30］。并發現甲醇相對于谷氨酸、放線菌酮及乙醇對GlcN的產量具有明顯的提升作用，當甲醇的添加量為1.5%（V/V）時，GlcN的最大濃度達到7.48 g/L［30］。在提取工藝方面，利用霉菌發酵產GlcN的提取過程是對霉菌發酵產生的含有大量幾丁質的菌絲體進行酸堿降解，獲得游離的GlcN，所以此過程的關鍵是控制好酸水解過程［31］（圖3）。但在菌絲體處理過程中，涉及到酸與堿的使用，酸與堿的過量使用會對環境造成不利影響。使用幾丁質酶代替酸堿處理成為越來越迫切的需要。表1列出了近些年霉菌發酵產GlcN研究的部分成果。Aspergillussp.BCRC31742作為重要的產GlcN菌株，隨著研究的深入，有望成為高產GlcN的優良工業菌株。

圖3 霉菌發酵產GlcN的菌絲體處理流程

表1 霉菌發酵產GlcN的研究

3 大腸桿菌高產GlcN工程菌的構建及發酵

就目前發酵法生產GlcN的研究狀況來看，工程菌發酵在產量上相對于野生菌具有明顯優勢。研究者已對大腸桿菌進行了構建工程菌研究，并對大腸桿菌中氨基糖代謝途徑、代謝過程中涉及的酶及對應的編碼基因進行了深入研究［26］（圖4）。

圖4 大腸桿菌中GlcN的代謝途徑

通過對大腸桿菌氨基己糖代謝途徑進行修飾，即對酶的編碼基因進行過量表達、失活或敲除處理，構建高產GlcN的工程菌，可以有效提高GlcN的產量。由于GlcN6P強烈抑制glmS的活性，且若在胞內大量積累則對細胞有毒害作用，而GlcNAc的性質較穩定，對代謝過程無抑制作用，在酸性條件下可水解為GlcN，所以在胞內過量表達GNA1，使GlcNAc大量積累，再對GlcNAc進行酸水解處理，即可獲得GlcN。Deng等［26］通過過量表達glmS及對分解代謝基因nagB進行失活處理將GlcN的產量提高到17 g/L，并研究了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的GNA1在大腸桿菌中的過量表達，使GlcNAc產量達到110 g/L以上。同時，研究發現GlcN與 GlcNAc從胞外向胞內轉運依靠的是甘露糖磷酸轉移系統（IIMan，mannose transporter），由manXYZ操縱子編碼。manXYZ操縱子由 X、Y和Z 三個基因構成，其中manX的缺失對甘露糖特異性磷酸轉移復合酶活性影響較大。如果將manX從基因組中敲除可阻斷GlcN與 GlcNAc從胞外向胞內轉運，提高GlcN與 GlcNAc在胞外的積累量［15，26］。國內江南大學的陳欣等［14］將glmS與GNA1導入大腸桿菌過量表達，獲得了一株高產GlcN及GlcNAc工程菌，并運用Red同源重組技術敲除nagE與manX，研究其對發酵產GlcN的影響。nagE與manX雙基因敲除菌株培養10 h后，GlcN 產量達到最大值 4.82 g/L，GlcNAc 產量達到最大值 118.78 g/L。這表明nagE與manX基因的敲除可顯著降低 GlcN與GlcNAc 向胞內的轉運，提高GlcN與GlcNAc在胞外的量積量［14］。在提取工藝方面，利用工程菌發酵生產GlcN的提取方法與霉菌發酵的提取方法的區別在于工程菌發酵產生的GlcN與GlcNAc存在于發酵液中。利用離子交換法從發酵液中提取GlcN被認為是較理想的方法［36，37］。表2概括

了近幾年國內外工程菌發酵產GlcN的研究狀況，相信隨著研究的深入，GlcN的產量還將得到大幅提高。

表2 工程菌發酵產GlcN的研究*

4 展望

目前，發酵法產GlcN的研究集中在霉菌發酵與重組大腸桿菌研究上，已對Aspergillussp.BCRC31742菌株發酵產GlcN進行了深入的研究，并且國內外已構建成功了幾株高產GlcN的大腸桿菌工程菌。筆者認為今后的研究重點主要有以下幾個方面，第一，有效利用現有的Aspergillussp.BCRC31742菌株進行微生物代謝工程研究，如利用基因工程技術對菌種代謝過程進行控制，將釀酒酵母中的GFA1整合到Aspergillussp.BCRC31742的基因組中，從而有效提高GlcN的產量。第二，對Aspergillussp.BCRC31742菌株進行誘變研究，以HNO2-UV與UV-5BU復合處理，篩選出優良的適合工業生產的GlcN產生菌。第三，現有的大腸桿菌工程菌在GlcN的產量上表現出明顯優勢，有必要加大對大腸桿菌基因工程菌的研究，如在原有高產GlcN工程菌內過量表達磷酸葡萄糖異構酶，催化糖酵解途徑中的Glc6P大量轉化為Fru6P，使過量的Fru6P流入GlcN合成途徑，進一步提高GlcN的產量。但大腸桿菌不是公認的安全生產菌種，且易受噬菌體感染。所以，枯草芽孢桿菌工程菌與釀酒酵母工程菌將成為GlcN研究的重要方向。第四，重視GlcN發酵的下游提取工藝研究，提高GlcN的得率與純度。相信隨著市場對GlcN需求量不斷增加，人們環保意識逐步增強，微生物發酵法生產GlcN的研究將受到越來越多的關注。隨著研究的深入，微生物發酵法將會成為最有前景的GlcN工業化生產方法。

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（責任編輯 狄艷紅）

Review on Research Progresses in the Fermentation Methods to Produce Glucosamine

Wang Sheng Li Piwu Liu Dianlei Li Yiming Lin Jingjing
（Shandong Provincial Key Laboratory of Microbial Engineering，School of Food and Bioengineering, Qilu University of Technology Ji’nan 250353）

Glucosamine（GlcN）is an important hexosamine. It is formed by one hydroxyl group of glucose substituted by amino and has an effective role in the treatment of rheumatoid arthritis in the cartilage tissue. Besides, it is regarded as the natural harmless ingredients for food and health products. Currently, the methods for the production of GlcN include acid hydrolysis, enzymatic hydrolysis and microbial fermentation. For acid hydrolysis and enzymatic hydrolysis to product GlcN can lead to some adverse effects, such as environmental pollution, microbial fermentation is getting more attention from researchers. This overview focused on the biosynthetic pathway of microbial metabolism, microbial production of GlcN, and the direction of research for GlcN fermentation.

Glucosamine Biosynthetic pathway Microbial fermentation

國家“863計劃”項目（2012AA021504）

王升，男，碩士研究生，研究方向：發酵工程；E-mail：wangshengshow@sina.com

李丕武，男，副教授，研究方向：發酵工程；E-mail：piwuli@126.com