氟康唑早期經驗性治療ICU真菌感染的臨床效果

鄢雯 邢書生

1.首都醫科大學燕京醫學院生化教研室，北京101300；2.解放軍第二六一醫院，北京102202

氟康唑早期經驗性治療ICU真菌感染的臨床效果

鄢雯1邢書生2

1.首都醫科大學燕京醫學院生化教研室，北京101300；2.解放軍第二六一醫院，北京102202

目的評價氟康唑早期經驗性治療ICU真菌感染的臨床效果。方法回顧性分析解放軍第二六一醫院2010年1月～2012年12月收治的真菌感染患者67例的臨床資料，將患者分為對照組和觀察組。對照組患者在臨床證據證明為真菌感染后給予氟康唑行抗真菌治療，觀察組患者在真菌感染早期即行抗真菌治療。兩組患者治療均應用氟康唑，時間為14 d，治療過程中根據患者腎功能情況調整用藥劑量。對兩組患者治療的總有效率進行比較。結果對照組、觀察組的抗真菌感染總有效率分別為59.38%、91.43%，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論應用氟康唑對ICU真菌感染患者進行早期經驗性治療有助于提高抗真菌感染治療有效率，值得臨床推廣。[關鍵詞]ICU；真菌感染；氟康唑；早期經驗性治療

ICU患者均病情危重，病情危重的患者在有著嚴重基礎疾病的同時，還需要接受深靜脈置管、氣管插管、氣管切開等多種侵襲性的操作，這就使得ICU患者發生侵襲性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）的概率明顯高于普通患者，發生IFI將大大增加患者的病死率[1]。IFI的臨床確診比較困難，主要的確診手段有活體組織學檢查和（或）實驗室真菌培養結果，這兩種檢查手段均較耗時，等待臨床確診后進行抗真菌治療往往已經喪失了最佳的治療時機。既往的研究結論顯示早期經驗性治療是挽救危重IFI患者生命的必要手段[2]。為了能有效地治療ICU患者的真菌感染，本研究對存在真菌感染高危因素的ICU患者依據美國西弗吉尼亞大學醫院（WVUH）IFI危險因素評分系統進行IFI危險因素評分，對評分≥40分的患者早期應用氟康唑注射液進行經驗性治療，此治療方法效果良好，現將研究情況報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2010年1月～2012年12月解放軍第二六一醫院ICU收治的真菌感染患者67例作為研究對象，將67例患者分為對照組和觀察組。對照組患者在臨床確診為IFI后方給予氟康唑進行抗真菌治療。觀察組患者在進入ICU后即根據美國WVUH IFI危險因素評分系統進行持續評分，以40分作為評定是否存在真菌感染的標準，一旦出現評分≥40分，即認為該患者已存在IFI，給予氟康唑進行早期抗真菌治療。本研究經醫學倫理委員會批準，納入患者67例，均簽訂知情同意書。對照組32例，其中男20例，女12例；年齡38～83歲，平均（50.9±6.3）歲；基礎疾病：呼吸衰竭7例，肺癌2例，慢性阻塞性肺病7例，腦出血后遺癥2例，腦梗死4例，胃癌胃大部切除術后2例，急性重癥胰腺炎2例，結腸癌術后3例，嚴重顱腦損傷1例，急性白血病2例。觀察組35例，其中男19例，女16例；年齡49～81歲，平均（68.4±7.7）歲；基礎疾病：慢性阻塞性肺病7例，呼吸衰竭8例，結腸癌術后3例，腦梗死4例，急性白血病3例，腦出血后遺癥3例，胃癌胃大部切除術后2例，急性重癥胰腺炎，2例嚴重顱腦損傷2例，肺癌2例。觀察組和對照組患者年齡、性別、基礎疾病情況等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

本研究所用的氟康唑注射液全部為美國輝瑞公司生產的大扶康注射液，大扶康的規格為200 mg/10 mL。早期經驗性治療的用藥方案具體如下：對于腎功能正常的患者，以400 mg即兩支為首次劑量，而后用藥劑量根據患者肌酐清除率進行調整，當肌酐清除率＞40 mL/min時，用藥劑量為200 mg/d；當肌酐清除率為21～40 mL/min時，用藥劑量為100 mg/d。氟康唑持續治療時間均為14 d。

1.3 觀察指標

在應用氟康唑早期經驗性治療過程中要嚴密觀察兩組患者的如下指標：①患者每天的癥狀體征變化情況及體溫情況；②對患者血氣分析、血常規、電解質、腎功能等指標每天進行檢測；③每周2次復查肝功能，每周2次進行引流液、血液、糞便、尿、支氣管灌洗液等真菌涂片及培養檢查；④每周2次復查胸部正位片或進行床邊X線胸部檢查，若臨床治療過程中發生病情變化應隨即復查胸部正位片或進行床邊X線胸部檢查。

1.4 臨床療效評定

氟康唑早期經驗性治療IFI的臨床療效評定標準以衛生部頒發的《抗菌藥物臨床研究指導原則》進行，治療效果的評價標準分為4級[3]：痊愈，患者臨床癥狀、體征、真菌培養結果或真菌活體組織檢查結果均顯示恢復正常；有效，患者臨床癥狀、體征、真菌培養結果和活體組織學檢查結果沒有完全恢復正常，但患者臨床表現有明顯好轉；進步，患者臨床表現雖然有好轉，但改善并不太明顯；無效，從各方面評估患者病情沒有改善甚至進一步加重。總有效=痊愈+有效+進步。

1.5 統計學方法

本研究采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料數據以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對照組總有效率為59.38%，觀察組總有效率為91.43%。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例）

3 討論

隨著近年來廣譜抗生素的應用越來越廣泛、不斷提高的危重患者搶救成功率以及侵襲性診療操作的廣泛開展，院內真菌感染的發病率逐漸增加。由于真菌感染患者大都病情兇險，病死率高，真菌感染患者的治療已引起醫護工作者的高度重視。由于重癥監護病房患者存在年齡大、免疫功能低下、病情危重、各種侵入性操作多、住院時間長等特點，因此ICU患者發生院內真菌感染的比例明顯高于普通病房。ICU患者在醫院總住院患者中所占的比例為8%～15%，ICU患者真菌感染的發生率逐年上升占10%～15%[4]。

IFI患者的死亡率保持在90%左右，近年來ICU患者發生IFI的概率逐年升高[5]。IFI是指由致病性真菌侵及黏膜、真皮、內臟組織和器官及肌肉引起的人體深部組織的感染。美國院內感染監測系統對院內真菌感染的研究表明[6]：在1980～1990年間院內真菌感染的發病率增加了近一倍，其中增加最明顯的為外科ICU患者，增速為124%。系統性真菌感染的發病率在近30年增加了3～5倍。統計顯示真菌感染的發病率由20世紀50年代的0.3%迅速上升至現在的11.3%，增長速度是各種病原生物感染中最快的，真菌感染已成為危重患者死亡及院內感染的重要原因[7-10]。

IFI多發生于合并多器官功能障礙或機體免疫力低下的患者。IFI常侵犯的器官有心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟、血液系統、神經系統、運動系統及消化系統等多個器官或系統，進而導致多器官功能衰竭或障礙及嚴重的全身性感染。ICU患者IFI的發生率逐漸增高，近年來，IFI已逐漸發展成為ICU患者死亡的重要原因，而且ICU患者IFI的發病率有明顯的進一步增加的趨勢[11-12]。以曲霉菌為主的絲狀真菌和以念珠菌為主的酵母樣真菌是IFI最常見的致病菌。報道顯示在美國，處于院內血源性感染第4位的就是念珠菌血癥。有20%～40%行器官移植的患者會發生真菌感染，而艾滋病患者真菌感染的發生率將高達90%。盡管新的抗真菌藥物不斷問世，而且非藥物治療真菌感染的措施也越來越受到重視，但IFI的發病率仍在不停的增高。ICU患者病理生理異常常較嚴重且普遍存在，在臨床治療中，頻繁的侵襲性治療性操作以及檢查，及抗生素的廣泛、大劑量、長時間使用，最終導致患者出現全身性或局部性免疫力低下，從而成為真菌易感人群[13]。

筆者在臨床工作中遇到的真菌感染患者情況多較復雜，此類患者多為多種病原微生物混合感染，且常常為耐藥菌，嚴重的基礎疾病掩蓋了真菌感染所產生的臨床表現，這就給真菌感染的診斷帶來極大困難。真菌感染一般發生在60歲以上年紀較大的患者，多伴有非常嚴重的基礎疾病，而且常因為激素應用時間較長，侵入性檢查較多，存在低蛋白血癥等原因，造成患者機體免疫力下降，出現體內菌群失調，進而出現IFI[14]。臨床對真菌感染的診斷主要依靠典型臨床表現、真菌培養和活體病理檢查，由于真菌培養的陽性率較低，且真菌培養需要較長時間，因此臨床上對真菌感染的確診往往需要較長時間。然而此類患者大多存在基礎疾病重、一般狀態差、免疫力低下等高危因素，如抗真菌治療不及時，將會使感染播散，患者常因治療被延誤而出現迅速死亡。既往的文獻報道顯示，對此類患者進行早期經驗性抗真菌治療，有治療見效快、療程短、效果好等優勢，會大大降低真菌感染導致患者死亡的概率[15-17]。

由于缺乏對IFI有效的檢測手段，往往早期診斷困難。同時與其他病原微生物感染不同，目前能有效抗IFI的藥物種類較少，并且對IFI的治療還受醫務人員對IFI的認識程度、實驗室檢測水平和患者經濟基礎等的限制。一項對ICU患者的回顧性研究分析顯示，在73例住院患者中，在念珠菌血癥診斷之前的ICU留住時間、疾病種類和慢性健康狀況及急性生理學評分Ⅱ（APACHBⅡ）評分等因素控制齊同的條件下。治療延遲超過2 d患者的病死率將會出現明顯升高。目前真菌感染的主要病原菌為念珠菌，尤其是白色念珠菌感染[18]。其他病原菌主要有克柔念珠菌、近平滑念珠菌，熱帶念珠菌和光滑念珠菌等。本研究67例患者中，經真菌培養確診感染白色念珠菌23例，占總數的34.33%，這與既往的文獻報道相符。

對ICU患者IFI進行早期經驗性治療的理論依據是：①ICU患者為IFI的高危人群，其中念珠菌感染發病率高；②在預測ICU患者是否存在IFI方面真菌定殖的作用十分重要；③IFI確診困難，且耗時；④延遲治療會導致真菌感染的病死率明顯增加；⑤氟康唑等經驗性抗真菌藥物，有效且安全性相對較高。

早期經驗性治療的重點是對真菌感染高危患者的識別，以下是早期經驗性治療IFI的必備條件：①患者存在發生IFI的高危因素。②患者具備IFI典型的臨床表現和體征。③有明確的證據證明真菌在體內寄殖，如真菌培養或活體病理學檢查提示真菌感染，達到早期經驗性治療的標準。早期經驗性治療IFI的標準有：①在給予積極的針對細菌的廣譜抗感染治療后，患者病情無好轉；②患者在治療過程中逐漸出現多器官功能不全的情況；③患者伴有高于38.5℃的發熱或低于36℃的低體溫超過72 h；④容量復蘇無反應的不明原因的較長時間的低血壓（收縮壓＜80 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）；⑤高危患者無菌體液、血液真菌培養結果陽性，在兩個以上部位2次以上或找到菌絲、真菌；⑥高危患者眼底檢查發現有白色毛狀滲出物。在判斷患者是否需要早期經驗性抗真菌治療時，可依據以上的標準，當患者出現上述標準中的情況時就需要考慮開始經驗性使用抗真菌藥物。臨床上IFI患者的預后與是否開展早期經驗性治療是密切相關的。既往報道顯示IFI患者在明確診斷后延遲48 h內治療，其死亡率就會由40%上升到78%。而采用氟康唑進行早期經驗性抗真菌治療患者的存活率將高達83%，其存活率明顯高于臨床確診真菌感染后才開始進行抗真菌治療的患者。

IFI的臨床表現缺乏特異性，臨床特征性表現體征主要有眼部和皮膚體征，但這些體征非常少見，所以IFI確診主要依靠實驗室檢查，如真菌培養和（或）鏡檢，以及活體組織學檢查等。然而真菌培養的陽性率較低，尸檢證實真菌感染的患者，其血培養陰性率仍會高達50%[19]。因此，一旦患者出現IFI的高危因素，特別是出現抗細菌藥物治療無效的頑固的發熱（＞72 h）時，即使沒有直接證據證明存在真菌感染，也應該開始行經驗性抗真菌治療[20]。三唑類抗真菌藥物經驗性治療持續發熱的中性粒細胞減少癥患者效果良好，應用后患者的臨床癥狀會有明顯改善。

由于氟康唑對患者的肝腎功能影響較其他抗真菌藥物小，而ICU患者很多都伴有一定程度的肝腎功能損害，因此氟康唑是目前臨床最常用的抗真菌藥。臨床工作中常選取氟康唑進行早期經驗性抗真菌治療。氟康唑對熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、白色念珠菌效果良好，而對克柔念珠菌和光滑念珠菌效果稍差。氟康唑對曲霉菌是無效的。

在本研究中，觀察組患者自進入ICU后，即采用美國WVUH IFI危險因素評分系統對其進行分層管理和干預，對患者每天進行IFI高危因素評分，一旦高危因素評分≥40分，即認定該患者存在IFI，隨即應用氟康唑進行早期經驗性抗真菌治療。該方法的抗真菌治療有效率明顯高于對照組的有效率。說明早期經驗性應用氟康唑抗真菌治療對降低ICU患者IFI患者的病死率是有重要臨床意義的。由于IFI臨床確診困難，病死率高，等待真菌培養結果或活體組織檢查確診后采取抗真菌治療，會導致感染播散，治療效果較差，甚至治療失敗。早期經驗性應用氟康唑抗真菌治療，能使IFI的致死率明顯降低，并且能有效縮短治療周期，節省治療費用，是值得推廣的一種治療方法。

常規的經驗性抗真菌治療是對高度懷疑IFI的患者，如對廣譜抗細菌藥物治療無效的超過72 h的頑固的發熱患者，在沒有臨床確診真菌感染之前進行的經驗性抗真菌治療。本研究納入了美國WVUH IFI危險因素評分系統，對存在IFI風險的患者進行危險因素評分，以評分40分為標準，若總分≥40分即認為存在真菌感染，即進行經驗性抗真菌治療，此方法彌補了僅以體溫作為經驗性抗真菌治療判斷標準的不足，為部分雖然沒有明顯發熱癥狀的高危患者，爭取了寶貴的治療時間。

早期經驗性治療的藥物選擇應綜合考慮各種因素：病原真菌、感染部位、藥物的種類、藥物的抗菌譜、安全性、有效性和效價比等因素。若經驗治療真菌感染抗菌藥物選擇不當不但起不到治療作用，反而會增加IFI患者病死率。此次研究較明確地顯示：早期經驗性應用氟康唑治療ICU IFI有助于提高治療有效率，降低IFI的病死率。早期經驗性應用氟康唑治療ICU IFI也有一定的局限性，由于IFI大都由兩種以上真菌感染引起，非白假絲酵母菌尤其是克柔假絲酵母菌和曲霉菌對氟康唑天然耐藥，故感染病原菌為克柔假絲酵母菌和曲霉菌的患者采用氟康唑治療效果差，難以達到預期的治療效果。

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Clinical efficacy of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection in ICU

YAN Wen1XING Shusheng2
1.Biochemistry Staff Room,Yanjing Medical College,Capital Medical University,Beijing101300,China;2.The 261st Hospital of PLA,Beijing102202,China

Objective To evaluate the clinical efficacy of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection. Methods The clinical data of 67 patients with fungal infection admitted to the 261st Hospital of PLA from January 2010 to December 2012 was analyzed retrospectively.The patients were divided into control group and observation group.Patients in the control group received antifungal therapy with Fluconazole after the clinical evidence of fungal infection.The patients in observation group received antifungal therapy in the early stage of fungal infection.Both groups were given Fluconazole,lasting for 14 d.The dosage was adjusted according to the renal function of patients during the treatment.The total effective rate of the two groups was compared.Results The total effective rate of antifungal infection in the control group and observation group was 59.38%,91.43%respectively,the difference between the two groups was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Application of Fluconazole in early empirical treatment of fungal infection in ICU is helpful to improve the effective rate of antifungal infection,which is worthy of clinical popularization.

ICU;Fungal infection;Flueonazole;Early empirical treatment

R379

A

1673-7210（2014）09（a）-0074-05

2014-05-23本文編輯：張瑜杰）

北京高等學校青年英才項目（編號YETP1679）。

鄢雯（1980-），女，漢族，湖南衡陽人，碩士；研究方向：真菌感染的免疫機制。