RUNX3與消化系腫瘤的研究進(jìn)展

武雪亮，王立坤，薛 軍*，賈光輝，屈 明，趙秀芳

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院1.血管腺體外科;2.超聲醫(yī)學(xué)科;3.病理科，河北張家口075000)

1 RUNX3 基因及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能

RUNX3 基因定位于染色體1P36.1，有6 個(gè)外顯子和1 290 bp 的開(kāi)放閱讀框，全長(zhǎng)67 kb，mRNA有兩種變異剪切體，COS 區(qū)上游含有P1、P2 兩個(gè)啟動(dòng)子，負(fù)責(zé)RUNX3 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，且主要由P2 操縱。由于P2 啟動(dòng)子位于外顯子2 之前，GC 含量高(cytosine-phosphate-guanine，CpG)島，而CpG 島具有GC 啟動(dòng)子的特征，因而更易發(fā)生甲基化［1-2］。

RUNX3 蛋白是由α 和β 亞單位構(gòu)成的包含415 個(gè)氨基酸殘基的異二聚體，分子質(zhì)量約為44 ku。α 亞單位含有一個(gè)128 氨基酸組成的Runt domain(RD)保守域，位于氨基的末端。RD 內(nèi)含有一個(gè)S 形免疫球蛋白折疊，介導(dǎo)RD 與目標(biāo)基因DNA 的結(jié)合以及核心結(jié)合因子、蛋白之間的相互作用。β 亞單位由134 個(gè)氨基酸殘基組成，能增強(qiáng)RD 與目標(biāo)DNA 的結(jié)合力，維持其正常調(diào)控功能。RUNX3 蛋白的羧基端富含絲氨酸和脯氨酸，通過(guò)結(jié)合靶DNA 來(lái)調(diào)控RUNX3 的轉(zhuǎn)錄。

2 RUNX3 基因調(diào)控機(jī)制

研究證實(shí)，RUNX3 主要通過(guò)調(diào)控TGF-β 和Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的形成(圖1)［3-5］。TGF-β 能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，是多種細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制因子。RUNX3 是TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的通路下游的一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，其所含的RD 區(qū)域負(fù)責(zé)結(jié)合靶DNA。TGF-β 激活后與TGF-β 受體Ⅰ和Ⅱ(TpRⅠ和TpRⅡ)相結(jié)合，產(chǎn)生異四聚體復(fù)合物(TpRC)，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)主要是通過(guò)激活Smad 蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)的，TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)通路的配體、受體和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子Smad 蛋白組成一個(gè)抑制腫瘤信號(hào)的通路［6］。Smad 復(fù)合物須在RUNX蛋白(包括RUNX3 蛋白)的指導(dǎo)下，才能從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)入特定的靶位點(diǎn)，與RUNX 蛋白共同轉(zhuǎn)錄激活靶基因，從而對(duì)細(xì)胞分化、細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡和惡性轉(zhuǎn)化起作用。……