地特胰島素在2型糖尿病胰島素起始治療中的療效分析

吳春芳陽承建唐富英

地特胰島素在2型糖尿病胰島素起始治療中的療效分析

吳春芳①陽承建①唐富英①

目的：對HbA1c＞9%的新診斷的T2DM患者進行地特胰島素（Det）聯合二甲雙胍的短期強化治療，探討Det作為基礎胰島素在T2DM起始治療中的療效與安全性。方法：156例新診斷的T2DM患者隨機數字表法分為治療組與對照組，每組78例，兩組在口服二甲雙胍的基礎上，治療組給予Det聯合二甲雙胍治療，對照組給予門冬胰島素30聯合二甲雙胍治療，治療12周。對其治療前后血糖控制、低血糖情況和HOMA-β功能進行自身及組間比較。結果：12周治療后，兩組中FBG、2 h PBG、HBA1c較治療前均明顯下降，FC-P、2 h C-P和HOMA-β較治療前明顯升高（P＜0.01）。治療組低血糖發生率3.85%（3/78）、癥狀性低血糖1例，對照組24.36%（19/78）、癥狀性低血糖5例，Det明顯優于門冬胰島素30，比較差異有統計學意義（P＜0.01）。結論：Det作為基礎胰島素聯合二甲雙胍治療新診斷時HbA1c＞9%的T2DM患者可以良好控制高血糖且低血糖發生率低，是一種簡單、有效、安全的門診強化治療方案，適合初診2型糖尿病的起始治療。

2型糖尿病； 地特胰島素； 門冬胰島素30； 起始治療

近年來，我國人口老齡化加劇，糖尿病患病率快速上升，成年人已高達9.7%[1]。T2DM以血糖升高為最顯著的表現。IDF臨床指南建議，新診斷時的HbA1c＞9%的T2DM患者直接啟動胰島素或聯合藥物治療[2]。本研究通過對新診斷的HbA1c＞9%的T2DM患者選用Det作為基礎胰島素聯合二甲雙胍治療，并與門冬胰島素30聯合二甲雙胍治療進行對照，探討Det作為基礎胰島素在新診斷T2DM起始治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1-8月本院門診新診斷的156例T2DM患者，男85例，女71例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準[3]，HbA1c＞9%，病程＜3年。從未接受任何降糖藥物和胰島素治療；排除DM急慢性并發癥，嚴重肝腎功能損害及心腦血管疾病者。隨機數字表法分為Det治療組和門冬胰島素30對照組。治療組患者年齡35～65歲，平均（42.37±11.09）歲；病程0.25～3年，平均（1.68±0.32）年；對照組患者年齡33～77歲，平均（45.23±11.97）歲；病程0.32～3年，平均（2.08±0.55）年。兩組患者年齡、病程、BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 所有患者均在門診治療，接受糖尿病知識教育，進行飲食、運動指導，熟練應用血糖儀（拜耳公司）自測指尖血糖。治療前禁食過夜，晨8：00～9：00時空腹至門診行標準餐實驗，抽血測定HBA1c、FBG、2 h PBG、及血清胰島素、C-P值。所有患者均同時口服二甲雙胍500 mg，3次/d。治療組注射Det 1次，根據FBG起始劑量為10～14 U/d，每晚22：00時皮下注射；對照組三餐前皮下注射門冬胰島素30（Asp），起始劑量為6～8 U/次，根據血糖調整胰島素用量，每3天調整1次，2～4 U/次，兩組均以FBG＜6.1 mmol/L、2 h PBG 4.4～7.8 mmol/L為控制目標；每周隨訪1次，觀察治療12周。血糖測定用葡萄糖氧化酶法，HBA1c用色譜法、血清胰島素、C-P值用放射免疫法。記錄患者一般資料、治療前后血糖、FIns、C-P值、低血糖發生率（血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖）[4]。用穩態模型（HOMA）計算胰島β細胞功能[HOMA-β=20×FBG/（FBG-3.5）][5]。觀察并記錄治療過程中的低血糖事件，一旦出現可疑的低血糖癥狀立即測血糖，并與醫生聯系調整治療。12周治療結束時患者在門診重復標準餐實驗，觀察治療前后各項指標的變化。

1.3 統計學處理 統計學分析采用SPSS 20.0軟件，計量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料采用 χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 治療前兩組年齡、病程、BMI、SBP、DBP等比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組患者治療前基線資料比較（±s）

表1　兩組患者治療前基線資料比較（±s）

組別　年齡（歲）　病程（年）　體重（kg）　BMI（kg/m2）　SBP（mm Hg）　DBP（mm Hg）治療組（n=78）　42.37±11.09　1.68±0.32　72.16±11.23　24.75±3.07　128.50±17.56　84.91±6.17對照組（n=78）　45.23±11.97　2.08±0.55　69.65±9.97　23.98±1.93　126.93±14.87　86.44±8.08

2.2 兩組治療前后血糖、HbA1c、C-P和HOMA-β的比較 12周治療結束時，以FBG＜6.1 mmol/L為血糖達標，治療組達標率為87.2%，對照組為79.8%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組治療前后體重分別為（72.16±11.23）kg、（71.94±10.17）kg，治療后無體重增加；對照組治療前后分別為（69.35±9.97）kg、（71.06±10.23）kg，較治療前輕度增加，但體重增加幅度兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療結束時，兩組的HBA1c、FBG、2 h PBG與治療前相比均明顯下降（P＜0.01），FC-P、2 h C-P和HOMA-β較治療前明顯升高（P＜0.01）。見表2。

2.3 低血糖發生率和不良反應事件 以指尖血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖。已經證實的低血糖發生率在治療組為3.85%（3/78），癥狀性低血糖1例；對照組24.36%（19/78）（P＜0.01），其中發生5例癥狀性低血糖；兩組均無低血糖昏迷等嚴重低血糖事件。低血糖事件發生率比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

3 討論

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島β細胞功能進行性衰退為主要特征，而在出現糖尿病癥狀的數年前β細胞功能缺陷已經存在。早期應用胰島素治療能夠恢復β細胞功能，延長內源性胰島素分泌功能，有助于血糖的長期控制[6-9]。雖然嚴格血糖控制可以改善糖尿病的預后，但是增加了低血糖的危險，嚴重者可誘發急性心、腦血管事件。新診斷T2DM患者的門診治療方案的選擇在兼顧控制血糖和改善β細胞功能和IR的同時還要考慮患者治療的依從性與低血糖的風險[10]。Det是一種新型的可溶性長效胰島素類似物，它在結構上除去了人胰島素B鏈上第30位的蘇氨酸，并在第29位的賴氨酸上結合了一個14碳脂肪酸側鏈，這種結構增加了分子間的自我聚合作用，并與白蛋白可逆性結合，不僅使得作用時間延長可維持約24 h，且無明顯峰值[11-13]，從而減少了低血糖發生的風險。

表2　兩組治療前后觀察指標的比較（±s）

表2　兩組治療前后觀察指標的比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較

組別　時間　FBG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L）　HbA1c（%）　FC-P（ng/mL） 2 h C-P（ng/mL）　HOMA-β治療組（n=78）　治療前　13.12±2.53　17.53±5.77　11.34±1.56　1.77±0.56　3.53±0.75　11.45±5.86治療后　6.06±0.97**　　8.52±2.67**　　6.21±0.87**　2.13±0.69**　5.83±0.82**　76.21±28.67**對照組（n=78）　治療前　11.97±3.07　19.01±6.91　10.83±0.97　1.63±0.49　3.91±0.89　12.63±6.78治療后　6.89±1.53**　10.04±2.74**　　7.04±1.18**　1.99±0.63*　5.79±1.12**　75.04±31.18**

本研究結果證實，Det聯合二甲雙胍治療在短期內有效的降低了HbA1c＞9%的新診斷的T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，HbA1c達標，治療效果確切。與門冬胰島素30聯合二甲雙胍治療比較，兩者均能良好的降低患者的FBG、PBG、HbA1c，而Det治療低血糖發生率顯著降低，患者對Det治療的耐受性良好，而且伴有平均體重的輕度下降，提示Det作為基礎胰島素在初診時血糖較高的T2DM患者的治療中有著良好的有效性和安全性。

本研究選取的T2DM患者在首診時已經HbA1c＞9%，提示胰島β細胞功能損傷更為嚴重，在早期進行Det聯合二甲雙胍或門冬胰島素30聯合二甲雙胍強化治療后，HBA1c及FBG均達標，改善了基礎胰島β細胞功能，且治療后HOMA-β改善顯著，提示對這類患者進行早期胰島素強化治療，對減輕糖尿病病情具有良好效果。

本研究同樣也觀察到了接受Det治療的T2DM患者體重的下降，除了飲食運動管理及聯合二甲雙胍的作用外，還與Det獨特的減少體重增加的特性有關[14-16]。

綜上所述，Det作為基礎胰島素聯合二甲雙胍治療初診時血糖代謝紊亂嚴重的T2DM患者，可以有效、安全、平穩的控制血糖，改善基礎胰島β細胞功能，操作方便，便于在基層醫院和門診使用，為廣大T2DM患者提供了一種簡單、有效、安全的門診強化治療方案，適合初診2型糖尿病的起始治療。值得臨床推廣。

[1] Yang W Y， Lu J M， Weng J P，et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med，2010，362（1）：1090-1101.

[2] Del Prato S， Felton A M， Munro N， et al. Improving glucose management： ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal. Recommendations from the global partnership for effective diabetes management[J]. Int J Clin Pract，2005，59（2）：1345-1355.

[3] Mudaliar S. Choice of early treatment regimen and impact on β-cell preservation in type 2 diabetes[J]. Int J Clin Pract，2013，67（9）：876-887.

[4]李延兵，曾龍驛，時立新，等.早期胰島素強化治療對不同血糖水平新診斷2型糖尿病患者胰島β細胞功能和預后的影響[J].中華內科雜志，2010，49（3）：9-13.

[5] Bretzel R G， Eckhard M， Landgraf W， et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetic patients failing on oral hypoglycemic agents： basal or prandial insulin? The APOLLO trial and beyond[J]. Diabetes Care，2009，32（Suppl 2）：260-265.

[6]沈潔.地特胰島素減少體重增加的可能機制與臨床應用[J].中國糖尿病雜志，2010，18（4）：238-240.

[7]謝新榮，趙妮，趙弋于.地特胰島素對初治2型糖尿病的療效觀察[J].廣西醫學，2013，35（2）：193-195.

[8]邵愛萍.地特胰島素治療2型糖尿病的臨床觀察[J].中國社區醫師，2013，15（22）：28-29.

[9]于佩，孟振興，周賽君，等.地特胰島素在2型糖尿病中的應用[J].臨床藥物治療雜志，2013，11（1）：19-23.

[10]李尚瑜.地特胰島素治療2型糖尿病研究進展初探[J].四川醫學，2013，34（2）：309-310.

[11]楊立勇.優化胰島素劑量對糖尿病血糖管理的意義[J].中國糖尿病雜志，2013，21（12）：1146-1149.

[12]謝崇凡，周海川.地特胰島素治療老年2型糖尿病患者的療效評價[J].使用臨床醫藥雜志，2013，17（14）：89-91.

[13]劉飛.地特胰島素與甘精胰島素治療2型糖尿病的臨床對比觀察[J].中國現代藥物應用，2013，7（21）：19-20.

[14]林茂偉，余丹.胰島素治療糖尿病的中外新進展[J].中國衛生產業，2013，17（5）：74-75.

[15]蔡淑帆.地特胰島素聯合口服降糖藥治療2型糖尿病的有效性及安全性研究[J].海峽藥學，2012，24（1）：157.

[16]王曉麗，孫侃，常向云.地特胰島素對2型糖尿病肥胖及非肥胖患者血糖及體重的影響[J].中國糖尿病雜志，2011，19（6）：413-415.

The Therapeutic of Effect of Insulin Detemir in Initial Treatment for Type 2 Diabetic Patients/

WU Chunfang， YANG Cheng-jian， TANG Fu-ying.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：154-156

Objective：T2DM patients with HbA1c＞9% were newly diagnosed insulin detemir （Det） combined short-term intensive treatment with metformin explore Det as the basis for the initial treatment of insulin in T2DM efficacy and safety.Method：156 newly diagnosed T2DM patients were randomly divided into treatment group and control group，and 78 cases in each group. The two groups on the basis of oral metformin， the treatment group was given metformin therapy Det， the control group was given insulin aspart 30 combined metformin for 12 weeks. Their blood glucose control before and after treatment， low blood glucose and HOMA-β function between themselves were compared.Result：After 12 weeks of treatment， both groups FBG， 2 h PBG， HBA1c were significantly lower than before treatment， FC-P， before 2 h C-P and HOMA-β were significantly higher than before treatment （P＜0.01）. Incidence of hypoglycemia in the treatment group was 3.85% （3/78）， one case of symptomatic hypoglycemia， 24.36% in the control group （19/78）， five cases of symptomatic hypoglycemia， Det was much better than insulin aspart 30 （P＜0.01）， the difference was statistically significant.Conclusion：When Det as basal insulin combined with metformin therapy in newly diagnosed HbA1c＞9% of patients with T2DM can be well controlled high blood sugar and low incidence of hypoglycemia is a simple， effective and safe outpatient intensive treatment program for newly diagnosed type 2 initial treatment of diabetes.

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.051

2014-04-17） （本文編輯：王宇）

①廣東醫學院附屬中山醫院（中山市陳星海醫院） 廣東 中山528415

吳春芳

【Key words】Type 2 diabetes； Insulin detemir； Insulin aspart 30； Starting treatment

First-author’s address： The Affiliated Zhongshan Hospital of Guangdong Medical College， Zhongshan 528415， China