貝伐單抗聯合多西他賽和卡培他濱二線治療轉移性三陰性乳腺癌的臨床研究

賀小停，劉超英

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院 腫瘤科，江蘇無錫214023)

貝伐單抗聯合多西他賽和卡培他濱二線治療轉移性三陰性乳腺癌的臨床研究

賀小停，劉超英

(南京醫科大學附屬無錫市人民醫院 腫瘤科，江蘇無錫214023)

目的:回顧性分析貝伐單抗聯合多西他賽和卡培他濱二線治療三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性。方法:轉移性三陰性乳腺癌女性患者均經病理證實，患者至少存在一個可行RECIST1.1評估的病灶，既往使用過蒽環類、紫杉醇或吉西他濱等一線化療，其中接受過紫杉類治療的間隔一年以上。貝伐單抗15mg/kg，多西他賽75mg/m2，卡培他濱1.5口服2次/d，1～14d，3周重復。每個患者至少接受兩個周期的化療，每個周期后評估毒副反應，每兩個周期后評價療效，按RECIST1.1標準分為完全緩解(RR)，部分緩解((PR)，穩定(SD)和進展(PD)，其中疾病控制率(DCR)=RR+PR+SD。結果:20例三陰性乳腺癌患者入組，沒有觀察到RR的病例，PR為 50% (n =10)，SD為 25% (n = 5)，PD 25%(n=5)，DCR為75%。主要的毒副反應是骨髓抑制，其中Ⅲ/Ⅳ級中粒細胞減少15例(75%)，粒細胞減少性發熱2例(10%)；1級高血壓2例，2級高血壓1例(15%)；2級蛋白尿1例(5%)；1級口腔黏膜出血1例(5%)，沒有觀察到消化道穿孔、中樞神經系統出血等嚴重并發癥。結論:貝伐單抗聯合多西他賽和卡培他濱二線治療轉移性三陰性乳腺癌可獲得較好療效且毒副反應可耐受。

貝伐單抗；多西他賽；卡培他濱；三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性的乳腺癌[1]，好發于年輕女性，分化程度差，侵襲性高。TNBC 對內分泌治療和抗HER-2的靶向治療不敏感而預后很差。轉移性TNBC一線治療以蒽環類、紫杉醇或吉西他濱等為主，而二線治療則沒有標準的方案。研究顯示抗VEGF-A的重組單克隆抗體貝伐單抗聯合以多西他賽為基礎的一線或二線化療對三陰性乳腺癌均顯示出較好的療效[2-6]。本研究回顧性分析了貝伐單抗聯合多西他賽-卡培他濱的方案二線治療轉移性三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

納入標準：均為經病理證實的轉移性三陰性乳腺癌患者，雌激素受體/孕激素受體(ER/PR)及表皮生長因子受體-2(HER-2)均為陰性；既往接受過一線化療，有可測量或可評價病灶；按東部腫瘤協作組(ECOG)評價功能狀態為0或1分；至少完成兩個周期的化療，且生存期大于3個月。

排除標準：腦轉移；心功能Ⅲ級；近半年有缺血性心臟病發作；出血體質或者凝血障礙；半年內有腹部瘺、胃腸穿孔病。

無錫市人民醫院腫瘤科2010年1月1日～2013年12月31日的20例患者入組該臨床研究，均為女性，年齡28～70歲，中位年齡50歲。其中有12例存在肺轉移，8例存在肝轉移。既往一線化療使用過蒽環類10例、紫杉醇8例和吉西他濱2例，其中使用紫衫類藥物距離本次入組時間至少一年。

1.2 治療方法

20例轉移性TNBC患者均接受貝伐珠單抗聯合多西他賽及卡培他濱方案治療。貝伐珠單抗15 mg/kg靜滴，第1d；多西他賽75 mg/m2靜滴，第1d；卡培他濱1.5口服2次/d， 1～14d； 21d為1個周期。多西他賽治療前1天開始口服地塞米松，8mg/次，2次/d，連續3d。治療期間每天監測血壓。每兩個周期后評價療效，每個周期后評估毒副反應。

1.3 療效及不良反應判斷標準

按實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)評價近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。疾病控制率(DCR)=RR+PR+SD。毒副反應分級按照加拿大國立癌癥研究所擴大通用毒性標準(NCIC CTG)。

2 結果

2.1 療效

20例患者共接受貝伐珠單抗聯合多西他賽-卡培他濱治療共85個周期，中位治療4.5 (2～6)個周期，至少完成了2個周期的治療，其中CR 0例，PR10例，SD為5例，PD5例，DCR為75%。7例患者分別在用藥2周期、4周期和5周期后因Ⅳ度中粒細胞減少、粒細胞缺乏性發熱、蛋白尿2級而終止治療，以后每兩個月定期隨訪。5例患者分別在用藥2周期、4周期后因疾病進展停止用藥。8例患者完成6周期治療后定期隨訪。

2.2 毒副反應

主要的毒副反應是骨髓抑制，其中Ⅲ/Ⅳ度中粒細胞減少15例(75%)，粒細胞減少性發熱2例(10%)，予重組人粒細胞集落刺激因子治療后緩解。2級高血壓1例(5%)，1級高血壓2例(10%)；2級蛋白尿1例(5%)；1級口腔黏膜出血1例(5%)。沒有觀察到消化道穿孔、中樞神經系統出血等嚴重并發癥。

3 討論

貝伐單抗通過與VEGF競爭性結合受體，抑制腫瘤血管的形成。研究提示TNBC的血管內皮生長因子(VEGF)表達水平明顯升高，從而導致了其快速增殖及早期轉移[9]。因此，從理論上講，貝伐單抗對TNBC的療效是明確的。一項綜合了E2100 、AVADO試驗和IBBON-1的薈萃分析提示，一線化療聯合貝伐單抗治療三陰性乳腺癌較單獨化療組的PFS得到明顯提高(P=0.0002)[5]。IBBON-2[6]證實貝伐單抗聯合化療二線治療轉移性三陰性乳腺癌的中位PFS較單純化療組顯著延長(6.0個月VS 2.7個月，P=0.0006)，且中位OS有延長趨勢(17.9個月VS12.6個月，P=0.0534)。近期，NSABP B-40和GBG44的兩項研究也證實，貝伐單抗聯合新輔助化療可明顯提高三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率 (pCR)[10,11]。

本研究顯示PR 50%，SD 25%，DCR為75%，要明顯高于IBBON-2的39.5%[6]，考慮原因可能為IBBON-2的入組患者中只有23%為三陰性乳腺癌，且治療方案為貝伐單抗聯合多西他賽、卡培他濱等單藥化療，我們的實驗主要針對晚期三陰性乳腺癌，且化療方案為多西他賽聯合卡培他濱的兩藥方案。提示三陰性乳腺癌患者可以從貝伐珠單抗聯合多西他賽及卡培他濱方案的二線治療中獲益。而國內的一項研究[12]應用貝伐單抗聯合多西他賽單藥二線治療HER-2陰性的轉移性乳腺癌，ORR可達81.5%，包括一例CR，其中三陰性乳腺癌占46.4%，此實驗的療效要高于我們的實驗數據，考慮可能與其治療周期較長(中位用藥周期8個)和治療方案的調整有關(不能耐受貝伐單抗副作用的患者接受多西他賽維持治療，不能耐受多西他賽不良反應的患者接受貝伐珠單抗維持治療)。

治療過程中的毒副反應都是可控的，主要是骨髓抑制，Ⅲ/Ⅳ級中粒細胞減少15例(75%)，粒細胞減少性發熱2例(10%)。其中4例達PR的患者和3例SD的患者因副作用而終止治療。本研究出現2級高血壓1例(5%)，1級高血壓2例(10%)；2級蛋白尿1例(5%)，1級口腔黏膜出血1例(5%)，與國外文獻報道相當[5,6]，未出現貝伐單抗相關的Ⅲ/Ⅳ級不良反應。

以上結果提示，貝伐單抗聯合多西他賽和卡培他濱是轉移性三陰性乳腺癌安全有效的二線治療方案。當然，本研究存在著一定的局限性，例如不是隨機對照實驗，且樣本量較小，隨訪的時間較短。因此，需要更大樣本量的隨機對照研究來證實我們的實驗結果。

到目前為止，抗血管生成治療在乳腺癌中的應用存在很大爭議，源于未顯示總生存率的改善(OS)，這也是FDA刪除了貝伐單抗的乳腺癌適應癥的原因。最新的實驗室研究顯示，抗血管生成療法引起的缺氧激活bymet途徑而增加了乳腺腫瘤的侵襲性，而發生擴散[13]，這也許是貝伐單抗只提高PFS而不顯著提高OS的原因。目前正在進行的其他臨床實驗包括針對PARP抑制物和mTORs抑制物[14,15]、miR-205[16]等靶向治療，可能為TNBC的靶向治療提供了新的策略。

[1]Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer.N Engl J Med， 2010 Nov 11;363(20):1938-48.

[2]Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med，2007，357(26):2666-2676.

[3]Miles DW，Chan A，Dirix LY,et al.Phase III study of Bevacizumab plus Docetaxel compared with placebo plus Docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2010，28(20)：3239-3247.

[4]Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol，2011，29(10):1252-1260.

[5]O’Shaughnessy J, Romieu G, Diéras V, et al. Meta-Analysis of Patients with Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) from Three Randomized Trials of First-Line Bevacizumab (BV) and Chemotherapy Treatment for Metastatic Breast Cancer (MBC) (poster P6-12-03). 2010,Presented at: the 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio,Texas, USA.

[6]Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E,et al. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.J Clin Oncol，2011，29(32):4286-4293.

[7]Sikov WM, Dizon DS, Strenger R et al. Frequent pathologic complete responses in aggressive stages II to III breast cancers with every-4-week carboplatin and weekly paclitaxel with or without trastuzumab: a Brown University Oncology Group Study. J Clin Oncol，2009，27:4693-4700.

[8]Chang HR, Glaspy J, Allison MA et al. Differential response of triple-negative breast cancer to a docetaxel and carboplatin-based neoadjuvant treatment.Cancer，2010，116: 4227-4237.

[9]Greenberg S,Rugo HS. Challenging clinical scenarios: treatment of patients with triple-negative or basal-likemetastatic breast cancer. Clin Breast Cancer，2010，10 Suppl 2:S20-29.

[10]Bear HD, Tang G, Rastogi P,et al.Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J].N Engl J Med，2012，366(4)：310-320.

[11]Von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer. N Engl J Med，2012，366(4):299-309.

[12]黃紅艷，江澤飛，王濤，等.貝伐珠單抗聯合多西他賽治療Her-2陰性復發轉移性乳腺癌的療效觀察[J].中國癌癥雜志，2011，21(3)：220-224.

[13]Cooke VG, LeBleu VS, Keskin D, et al. Pericyte depletion results in hypoxia-associated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis mediated bymet signaling pathway. Cancer Cell，2012，21(1):66-81.

[14]O’Shaughnessy J, Schwartzberg LS, Danso MA, et al. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol. 2011; 29: (Abstr 1007, presented data—ASCO Annual Meeting 2011).

[15]Gonzalez-Angulo AM, Green MC, Murray JL, et al. Open label, randomized clinical trial of standard neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel followed by FEC (T-FEC) versus the combination of paclitaxel and RAD001 followed by FEC (TR-FEC) in women with triple receptor-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol. 2011; 29: (Abstr 1016, presented data—ASCO Annual Meeting 2011.

[16]Radojicic J, Zaravinos A, Vrekoussis T, et al. MicroRNA expression analysis in triple-negative (ER, PR and Her2/neu) breast cancer. Cell Cycle，2011，10(3):507-517.

The clinical study of bevacizumab combination with docetaxel- capecitabine in the second-line treatment of advanced triple-negative breast cancer

HE Xiao-ting, LIU Chao-ying

(Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical Collage， Wuxi 214023,China)

Aim To evaluated the effectiveness and safety of bevacizumab combination with docetaxel- capecitabine in the second-line treatment of advanced triple-negative breast cancer (TNBC).Methods：Women with metastatic breast cancer, estrogen/progesterone-receptor (ER/PR) and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative, confiemed by pathology,previously used anthracycline,taxane or gemcitabine as first-line chemothrapy,

at least two cycles of 15 mg/kg bevacizumab, 75 mg/m2docetaxel and capecitabine 1.5 twice every day for 14 days every 21 days. Results：Twenty patients were recruited from Wu Xi People’s Hospital. The median age was 50 years old(range 28-70). No complete response occurred , clinical partial response 50% (n =10); stable disease 25% (n = 5) and progression of the disease 25%(n=5)，The disease control rate (DCR) was 75%.Most frequent adverse events were neutropenia 75% (n = 15), and febrile neutropenia 10% ( n = 2), grade 1 hypertension and grade 2 hypertension 15%(n=3),grade 2 proteinuria 5% (n=1),grade 1 oral mucosal bleeding 5% (n=1).Conclusions：Bevacizumab, docetaxel and capecitabine was an effective and well-tolerated second-line therapy in patients with advanced triple-negative breast cancer .

Bevacizumab; Docetaxel; Capecitabine; Triple-negative breast cancer

2014-07-10

R979.1

A

1002-2376(2014)11-0035-04