碳納米管丙氨瑞林對人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤生長及對Smurf2表達(dá)的影響*

王亞榮張杏林張三元

碳納米管丙氨瑞林對人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤生長及對Smurf2表達(dá)的影響*

王亞榮①張杏林①張三元①

目的：觀察碳納米管丙氨瑞林對人子宮內(nèi)膜癌裸鼠皮下移植瘤組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的泛素化調(diào)節(jié)因子2（Smurf2）表達(dá)的影響，探討其可能的作用機(jī)制。方法：以人子宮內(nèi)膜癌Hec-1-B細(xì)胞株皮下移植瘤組織作為研究對象，分別給予生理鹽水、碳納米管、丙氨瑞林、碳納米管丙氨瑞林，四種不同的干預(yù)方式，每6天1次，共5次。在干預(yù)過程中觀察腫瘤生長情況，測量腫瘤體積，干預(yù)結(jié)束利用免疫組化法（PV）檢測各腫瘤組織中Smurf2蛋白的表達(dá)。結(jié)果：碳納米管丙氨瑞林組裸鼠精神飲食情況明顯優(yōu)于其他三組，體重明顯輕于其他三組。取出移植瘤體后比較，碳納米管丙氨瑞林組瘤體體積最小，與其他三組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。碳納米管丙氨瑞林干預(yù)組瘤組織中Smurf2蛋白的表達(dá)較其他三組表達(dá)增多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：丙氨瑞林可以抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤的生長，在相同藥物劑量條件下，碳納米管丙氨瑞林作為緩釋劑可以更好地增加裸鼠體重和抑制移植瘤組織的生長，有利于減少藥物毒副作用，其作用機(jī)制可能是通過上調(diào)移植瘤組織中Smurf2蛋白來抑制腫瘤生長的。

碳納米管； 丙氨瑞林； 子宮內(nèi)膜癌； 移植瘤； Smurf2

丙氨瑞林是一種GnRH激動(dòng)劑（GnRH-a），其生物活性是天然GnRH的15倍。持續(xù)使用GnRH-a可使垂體GnRHR被耗竭，抑制垂體功能，減少促性腺激素的分泌，從而使雌激素水平降至絕經(jīng)期或略高于絕經(jīng)期水平，因此他可以用于治療激素依賴性腫瘤，如乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等[1]。但對于其作用機(jī)制尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Smurf2是一種E3連接酶，由TGF-β1信號(hào)通路誘導(dǎo)的泛素化調(diào)節(jié)因子，對細(xì)胞周期的調(diào)控、腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移、細(xì)胞衰老機(jī)制等方面具有重要作用[2]。碳納米管（carbon nanotubes，CNTs），是目前較先進(jìn)的納米粒子之一，是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，尤其是在藥物載體方面[3-5]。本文通過比較GnRH類似物（丙氨瑞林）及其緩釋劑型（碳納米管丙氨瑞林）對人子宮內(nèi)膜癌裸鼠皮下移植瘤生長的影響和Smurf2的表達(dá)高低，來探討其作用機(jī)制，為臨床上子宮內(nèi)膜癌治療提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)及理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 細(xì)胞系和動(dòng)物模型 人子宮內(nèi)膜癌Hec-1-B細(xì)胞株（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），24只BALB/C nu/nu裸鼠，5～6周齡，體重為16～20 g，雌性（國家噬齒類種子中心-中國藥品生物制品檢驗(yàn)所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：scxk（京）2009-0017），于無特定病原體（SPF，Specific pathogen free）環(huán)境飼養(yǎng)、提供。

1.2 主要藥物和試劑 醋酸丙氨瑞林（alarelin acetate for injection）（上海靜融生物科技有限公司）；碳納米管、碳納米管丙氨瑞林（太原理工大學(xué)新材料工程技術(shù)研究中心）；Smurf2免疫組化試劑盒（武漢博士德生物制品有限公司）。

1.3 細(xì)胞培養(yǎng) 根據(jù)胰消化培養(yǎng)法，人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株Hec-1B細(xì)胞采用高糖DMEM培養(yǎng)基（含10%胎牛血清、100 U/mL慶大霉素等），置于CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)（含5%CO2、PH 7.2、環(huán)境溫度為37 ℃）。消化、離心并收集處于對數(shù)期的Hec-1B細(xì)胞，制成終濃度為1.6×107/mL的單細(xì)胞Hec-1B懸液以備構(gòu)建模型用。

1.4 裸鼠皮下移植瘤模型的制備及其生長狀況檢測 將24只荷瘤裸鼠（無特定病原體（SPF）環(huán)境下飼養(yǎng)）置于超凈臺(tái)內(nèi)進(jìn)行接種。碘酊局部皮膚消毒裸鼠左側(cè)腋窩皮下，一次性無菌注射器抽取子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株Hec-1-B細(xì)胞懸液0.5 mL（約含8.0×106個(gè)細(xì)胞），注射至裸鼠皮下。連續(xù)觀察1周，待皮下成瘤直徑達(dá)0.5 cm時(shí)，將24只裸鼠隨機(jī)分為4組進(jìn)行干預(yù)，每組6只，分別為生理鹽水組（即對照組）、碳納米管組、丙氨瑞林組（30 μg/kg）、碳納米管丙氨瑞林組（碳納米管的用量按丙氨瑞林劑量30 μg/kg折算），每只裸鼠每次肌肉注射0.4 mL，每6天1次，共5次，分籠飼養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)期間每天觀察裸鼠日?；顒?dòng)情況及移植瘤體的生長狀況，種植后用游標(biāo)卡尺測量皮下移植瘤的長徑a和短徑b（每3天1次），計(jì)算腫瘤近似體積V（mm3）=（a×b2）/2。干預(yù)結(jié)束后處死裸鼠，完整稱取瘤體。計(jì)算腫瘤抑瘤率=[（V對照組-V實(shí)驗(yàn)組）/V對照組]×100%。陽性標(biāo)準(zhǔn)為抑瘤率＞15%。通過抑瘤率的比較來評(píng)估藥物對移植瘤生長的抑制作用。

1.5 病理學(xué)檢查 處死裸鼠后取新鮮瘤體，10%甲醛固定、石蠟包埋、HE染色，光鏡觀察腫瘤的病理變化。

1.6 免疫組化檢測Smurf2蛋白表達(dá) （1）處理石蠟切片：二甲苯、100% 酒精等處理切片，10 mmol/L檸檬酸溶液微波抗原修復(fù)，3% H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶；（2）滴加一抗（兔抗人Smurf2單克隆抗體工作液）、試劑1（Polymer Helper）、試劑2（Polyperoxidase-anti-mouse IgG）：37 ℃孵育，PBS沖洗；（3）DAB溶液顯色、鏡檢，蘇木素復(fù)染，酒精固定；（4）中性樹膠封片，光學(xué)顯微鏡下觀察并拍照。

學(xué)校病理科醫(yī)師協(xié)助分析切片結(jié)果，Smurf2陽性細(xì)胞為胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒。（1）陽性細(xì)胞比例的判斷：在400倍視野下，每例蠟塊組織觀察3個(gè)切片，陽性細(xì)胞所占的百分比判定：0分為陰性，1分為陽性細(xì)胞10%，2分為11%～50%，3分為51%～75%，4分為＞75%。（2）染色強(qiáng)度判斷：按照分值來判定（0～3分），顏色強(qiáng)度依次為：無色、淡黃色、棕黃色、棕褐色。（3）陽性等級(jí)的判斷：每張切片的陽性細(xì)胞比例與染色強(qiáng)度的乘積，大于3分以上的結(jié)果為“+”。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，各均數(shù)間比較運(yùn)用方差法進(jìn)行分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜癌裸鼠皮下移植瘤模型的建立及裸鼠生長狀況的監(jiān)測 裸鼠接種Hec-1B細(xì)胞懸液后，接種部位紅腫、形成皮丘，一周后形成圓球狀瘤體，并逐漸增大。隨著移植瘤的不斷增長，裸鼠開始出現(xiàn)不同程度的活動(dòng)減少、食欲減退、體重下降等癥狀。不同干預(yù)組中腫瘤體積增長不同。

2.2 各組裸鼠移植瘤體積變化及對抑瘤率的影響 藥物干預(yù)前，每組間體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)行藥物干預(yù)后，丙氨瑞組移植瘤體積和碳納米管丙氨瑞林組分別為（1393±405）mm3、（1017±354）mm3，抑瘤率為40%、17.82%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分別與碳納米管組和生理鹽水組比較，差異也均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這說明碳納米管丙氨瑞林對子宮內(nèi)膜癌裸鼠皮下移植瘤有一定的抑制作用，且比丙氨瑞林對腫瘤的抑制作用更為顯著。而碳納米管組和生理鹽水組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組荷瘤裸鼠移植瘤生長的情況（±s）

表1 各組荷瘤裸鼠移植瘤生長的情況（±s）

抑瘤率（%）組別 治療前（m m3）治療后（m m3）生理鹽水組（n = 6） 4 7 . 3 ± 6 . 7 1 6 9 5 ± 2 8 6 -碳納米管組（n = 6） 4 8 . 2 ± 5 . 8 1 6 5 2 ± 2 8 2 2 . 5 0 ± 5 . 0丙氨瑞林組（n = 6） 4 8 . 5 ± 8 . 3 1 3 9 3 ± 4 0 5 1 7 . 8 2 ± 4 . 3碳納米管丙氨瑞林組（n = 6） 4 7 . 9 ± 9 . 2 1 0 1 7 ± 3 5 4 4 0 . 0 0 ± 7 . 6

2.3 各組裸鼠體重的變化情況 藥物干預(yù)前，各組裸鼠體重差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。藥物干預(yù)后，碳納米管丙氨瑞林組裸鼠體重較其他三組明顯增加，并且組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異（P＜0.05）。碳納米管組與生理鹽水組裸鼠體重比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 各組裸鼠接種移植瘤后的體重變化情況（±s） g

表2 各組裸鼠接種移植瘤后的體重變化情況（±s） g

組別 治療前 治療后生理鹽水組（n = 6） 1 8 . 7 ± 2 . 2 1 7 . 9 ± 2 . 3碳納米管組（n = 6） 1 8 . 5 ± 2 . 1 1 8 . 3 ± 1 . 9丙氨瑞林組（n = 6） 1 9 . 0 ± 1 . 9 2 0 . 2 ± 1 . 7碳納米管丙氨瑞林組（n = 6） 1 8 . 7 ± 2 . 8 2 4 . 1 ± 2 . 6

2.4 各組對裸鼠人子宮內(nèi)膜癌移植瘤Smurf2表達(dá)的影響 生理鹽水組和碳納米管組的移植瘤Smurf2蛋白染色較淺，碳納米管丙氨瑞林組和丙氨瑞林組染色較深，并且碳納米管丙氨瑞林組比丙氨瑞林組的染色要深。各切片陽性產(chǎn)物平均灰度值：生理鹽水組（193.97±6.23）、碳納米管組（172.69±6.87）、丙氨瑞林組（129.86±5.28）、碳納米管丙氨瑞林組（123.59±5.36），分析發(fā)現(xiàn)：與生理鹽水組和碳納米管組比較，碳納米管丙氨瑞林組和丙氨瑞林組中Smurf2蛋白表達(dá)水平灰度值均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=150.26，P＜0.01）。

3 討論

碳納米管（carbonnanotubes，CNTs）是納米材料的一種，目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)生物領(lǐng)域中，如制作疫苗、基因載體及藥物載體等。其基本結(jié)構(gòu)：兩端分別用類似半個(gè)富勒烯分子的半球狀封端，管體是由單層或復(fù)層六元碳環(huán)石墨層彎曲而成[6]?，F(xiàn)用于藥物載體的原始CNTs，有一定的毒副作用，其大小跟細(xì)胞對碳納米管的攝取量的多少有關(guān)，而攝取量的多少又與碳納米管尺寸和濃度有關(guān)[7]。Kayat等[8]認(rèn)為，CNTs的毒性與多種因素相關(guān)，如結(jié)構(gòu)、功能團(tuán)、制備方法等。但經(jīng)過化學(xué)修飾后可有效去除其在制備過程中殘留的金屬催化劑，從而降低其毒副作用。細(xì)胞可選擇CNTs的長度和修飾基團(tuán)，根據(jù)此特點(diǎn)，筆者可以將碳納米管修飾成不同長度、不同基團(tuán)修飾的各種型號(hào)，更適用于各種疾病的藥物治療。經(jīng)過功能修飾后的CNTs降低其免疫原性，增加分散性、生物相容性、在血液中的循環(huán)時(shí)間、細(xì)胞穿透性等，同時(shí)可經(jīng)腎臟代謝清除[9-13]，故可作為藥物載體安全應(yīng)用于臨床。

研究表明，對于激素依賴性腫瘤可以持續(xù)性地給予GnRH-a治療[14-15]。有學(xué)者認(rèn)為，GnRH-a可直接影響子宮內(nèi)膜上癌細(xì)胞的增殖及凋亡[16-18]。通過實(shí)驗(yàn)本課題組已證實(shí)GnRH-a（丙氨瑞林）可抑制人子宮內(nèi)膜癌裸鼠移植瘤不斷增長[19]。

目前，大多數(shù)研究是以化學(xué)藥物作為支撐的負(fù)載藥物，生物載體的研究并不多，并且缺乏激素類相關(guān)的抗腫瘤藥物的緩慢釋放劑制備的研究。為了實(shí)現(xiàn)藥物的控釋或緩釋，提高療效，降低毒副作用，關(guān)鍵是采用有效的藥物載體。碳納米管丙氨瑞林緩釋劑，不僅可以延長丙氨瑞林對裸鼠移植瘤的作用時(shí)間，而且明顯降低了高濃度藥物對裸鼠的毒副作用，這種高效、低毒、靶向給藥方式，使抗子宮內(nèi)膜癌的激素藥物丙氨瑞林的療效更理想、更安全。

Smurf2在轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等信號(hào)通路中具有重要的調(diào)控作用，在細(xì)胞周期的調(diào)控、腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移、細(xì)胞衰老機(jī)制等方面都有重要的影響[7]。Smurf2是通過多種途徑對TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[20]。本實(shí)驗(yàn)在碳納米管丙氨瑞林對移植瘤抑制作用的基礎(chǔ)上研究Smurf2的表達(dá)。

研究結(jié)果顯示：（1）干預(yù)結(jié)束后，碳納米管丙氨瑞林組的抑瘤率最大，且與其他三組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丙氨瑞林組次之，與生理鹽水組和碳納米組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明碳納米管丙氨瑞林和丙氨瑞林均可抑制子宮內(nèi)膜癌裸鼠移植瘤的生長，且相同劑量下，碳納米管丙氨瑞林的抑瘤作用更顯著。生理鹽水組和碳納米管組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（2）碳納米管丙氨瑞林組裸鼠體重較其他三組明顯增加，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），顯示碳納米管丙氨瑞林可以更好地抑制腫瘤的生長，與等劑量的丙氨瑞林相比，不僅可以增加裸鼠體重，還可以改善其生存環(huán)境。生理鹽水組與碳納米管組裸鼠體重比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明功能化的碳納米管對裸鼠幾乎無毒副作用。（3）碳納米管丙氨瑞組移植瘤組織中Smurf2的表達(dá)較其他三組表達(dá)明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故認(rèn)為碳納米管丙氨瑞林可以抑制人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長，可能是通過上調(diào)Smurf2基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。但因碳納米管丙氨瑞林的抗腫瘤機(jī)制是多樣化的，關(guān)于其具體作用機(jī)制、臨床運(yùn)用的最佳濃度及Smurf2的調(diào)控機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，與丙氨瑞林相比，碳納米管丙氨瑞林緩釋劑對子宮內(nèi)膜癌的抑制作用更顯著，要達(dá)到相同治療效果，所用碳納米管載體后，丙氨瑞林的用藥總量將會(huì)大大下降，其藥物副作用將會(huì)更少，它的抑制作用可能是與Smurf2基因的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)將為今后激素治療子宮內(nèi)膜癌提供一定的臨床診療思路及理論依據(jù)，但該研究仍存在一些不足之處，未探討碳納米管丙氨瑞林的最佳用藥劑量，今后可以選擇不同的藥物劑量對荷瘤裸鼠進(jìn)行干預(yù)，來確定藥物最佳劑量，進(jìn)一步為臨床診療提供理論依據(jù)。

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Effect of CNTs-Alarelin on Human Endometrial Carcinoma in Nude Mice of Subcutaneous Xenograft and the Expression of Smurf2

WANG Ya-rong，ZHANG Xing-lin，ZHANG San-yuan.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：025-028

Objective：To investigate the effects of CNTs-alarelin on human endometrial carcinoma in nude mice of subcutaneous xenograft by the expression of ubiquitin adjustment factor 2 （Smurf2） which inducting by the transforming growth factor β1（TGF-β1），and to explore its possible mechanism.Method：Human endometrial carcinoma models were established by subcutaneous transplantation in nude mice，and then 24 rats were randomly divided into 4 groups：control group，CNTs group，Alarelin group and CNTs-Alarelin group，respectively gave corresponding treatment，six days one time.Observed the systemic condition of the mice every day，measured the size of tumor.At end of the intervention，immunohistochemical method（PV） was used to detect various Smurf2 protein expression in tumor tissues.Result：The CNTs-Alarelin group was significantly better than the other groups，there were statistical significance（P＜0.05）.It was the smallest volume that CNTs-Alarelin group，compared with other groups，and the differences were statistically significant （P＜0.05）.Smurf2 protein expression in tumor tissue of CNTs-Alarelin group increased than the other three groups，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：CNTs-Alarelin can more effectively inhibit the growth of the human endometrial carcinoma in nude mice of subcutaneous xenograft.The mechanism may be related to increases Smurf2 protein.

Carbon nanotubes； Alarelin； Endometrial cancer； Xenografts； Smurf2

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.009

2014-02-31） （本文編輯：歐麗）

山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目（20120313019-3）

①山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 山西 太原 030001

張三元

First-author’s address：The First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China