早期非小細胞肺癌外科治療的薈萃分析

張真榕，劉德若，王曉偉，馮宏響，張耀文，李 簡

（1.北京大學第一醫(yī)院 胸外科，北京 100034；2.中日友好醫(yī)院 胸外科，北京100029；3.中日友好醫(yī)院 感染與疾病控制科，北京100029）

隨著高分辨率CT的應用，越來越多T1期的非小細胞肺癌被發(fā)現并接受外科治療，因此許多外科醫(yī)生開始探討治療早期非小細胞肺癌的合理術式。1995年，肺癌協(xié)作組[1]進行的前瞻性隨機對照研究顯示亞肺葉切除治療非小細胞肺癌的局部復發(fā)率較高，遠期生存率較低；2011年Fan等[2]發(fā)表的meta分析顯示：I期患者亞葉切除組的生存率較低；然而對于≤2cm的腫瘤而言，亞葉切除組的生存率與肺葉切除組的無明顯差異；2013年Yendamuri[3]對≤2cm的非小細胞肺癌進行亞肺葉切除和肺葉切除進行比較，結果顯示：隨著時間的變化，與亞葉切除相比，肺葉切除術后的生存優(yōu)勢正在逐漸縮小。為了明確肺段切除是否適合于早期非小細胞肺癌的治療，我們進行了薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略和入組標準

我們對PubMed以及Cochrane協(xié)作數據庫進行搜索，檢索1990年1月1日～2013年6月30日發(fā)表的文獻。英文檢索詞為：“肺段切除”；“肺葉切除”；“肺癌”。入組標準：（1）已發(fā)表的英文對照性研究；（2）肺段切除與肺葉切除比較；（3）數據可以提取；（4）文獻入組病例數＞10人。剔除標準：（1）非英文文獻；（2）數據無法提取；（3）非對照性研究、綜述、個案報道。入選文章流程圖見圖1。

1.2 數據提取及文獻質量評價

由2名評價者獨立評價文獻并提取資料，如遇分歧，征求第三位研究人員的意見。納入的非隨機對照研究的方法學質量評價按New castle-Ottawa Scale（NOS）[4]標準進行評價。隨機對照研究方法學質量評價按照Jadad scale[5]標準進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、評價者盲法、失訪。

1.3 統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計學分析采用Rev 5.0及Stata12.0進行，將具有臨床同質性的研究進行統(tǒng)計學同質性分析，如果組間比較異質性小（I2＜50%，P＞0.1），采用固定效應模型對結果進行分析，如組間比較存在異質性則采用隨機效應模型。二分類變量采用相對風險系數（relative risk，RR），對度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權均數差（WMD），不同則采用標準化均數差（SMD），兩者均以95%CI表示。應用漏斗圖及Egger進行發(fā)表偏倚檢測。

2 結果

最終入組26篇文獻[6～31]；包含16310例；其中肺段切除組4975例；肺葉切除組11335例；22篇為回顧性研究；4篇[15，20，23，27]為前瞻性研究；10篇研究來自歐美國家（美國6篇，德國2篇，意大利1篇，英國1篇）；16篇文章來自亞洲（日本14篇；中國2篇）。

2.1 圍手術期并發(fā)癥及死亡率

15篇文 獻[6，8，10，12，13，17，20，22，23，25，27～31]報道 了 圍手術期并發(fā)癥與死亡率結果的比較。我們對術后肺漏氣、肺部感染、房顫以及低氧血癥4種最常見的并發(fā)癥進行了分析。結果顯示肺段切除組與肺葉切除組相比，術后肺漏氣（RR=1.16，95%CI 0.71～1.89，P=0.55）、肺部感染（RR=1.71，95%CI 0.51～5.73，P=0.38）以及房顫（RR=0.51，95%CI 0.15～1.71，P=0.27）的發(fā)生率無顯著性差異；肺段切除組 低 氧 血 癥 （RR=4.63，95%CI 1.41～15.26，P=0.01）的發(fā)生率較高。2組間圍手術期30d死亡率無顯著性差 異（RR=0.84，95%CI 0.67～1.06，P=0.13）。

2.2 局部復發(fā)及遠處轉移

15篇文獻共入組3248例患者對局部復發(fā)率進行了比較，結果顯示，肺葉切除組的局部復發(fā)率較低（RR=1.36，95%CI 1.01～1.83，P=0.04）。12篇文獻共入組2445例患者對遠處轉移率進行了比較，結果顯示，肺葉切除組與肺段切除組無顯著性差異（RR=0.87，95%CI 0.67～1.12，P=0.28）。

2.3 無瘤生存期及總生存率

6篇文獻共入組2383例患者對無瘤生存期進行了比較，結果顯示肺葉切除組與肺段切除組的無瘤生存期無顯著性差異（RR=1.02，95%CI 0.84～1.23，P=0.87）；17篇文獻共4255例患者對總生存率進行了比較，結果顯示肺葉切除組與肺段切除組總生存率無顯著性差異（RR=1.02，95%CI 0.91～1.14，P=0.76）。

2.4 敏感性分析

我們對包含隨訪終點為5年的文獻[7，9，11～13，15～21，23，24，26，27，29]進行敏感分析，結果顯示肺段切除組5年局部復發(fā) 率（RR=1.79，95%CI 1.19～2.68，P=0.005）較高；肺段切除組與肺葉切除組遠處轉移率無顯著性差異（RR=1.01，95%CI 0.62～1.65，P=0.95）；5年無瘤生存率無顯著性差異（RR=1.13，95%CI 0.80～1.60，P=0.50）；5年生存率無顯著性差異（RR=1.05，95%CI 0.89～1.23，P=0.59）。

2.5 亞組分析

我們對入組標準為≤3cm以及≤2cm的文獻的局部復發(fā)率進行了亞組分析，結果顯示：5篇入組 標 準 為≤3cm的 文 章[19，22，27，29，30]肺 段 切 除 組 的 局部復發(fā)率仍高于肺葉切除組（RR=1.62，95%CI 0.97～2.71，P=0.06）：6篇入組標準≤2cm及1cm的文 章[9，17，20，23，24，31]顯 示 肺 段 切 除 組 局 部 復 發(fā) 率 與 肺葉切除在無明顯區(qū)別（RR=0.82，95%CI 0.38～1.79，P=0.62）。

Egger檢驗對文獻發(fā)表偏倚進行評估。局部復發(fā)率（P=0.483）、遠處轉移率（P=0.115）、無瘤生存率（P=0.659）以及總生存率（P=0.664）均無發(fā)表偏倚。

3 討論

Ginsberg等研究結果顯示，與肺葉切除相比，亞葉切除的局部復發(fā)率要明顯升高[1]。然而近年來越多越多的人對該項研究的結論提出質疑：Ginsberg并未對亞葉切除進行亞組分析，因此并不能說明肺段切除的局部復發(fā)率要高于肺葉切除術。近年來的研究結果顯示，肺段切除治療Ⅰ期非小細胞肺癌可以獲得滿意預后[32]。

2005年Okada對1272例完整切除的非小細胞肺癌患者進行回顧分析后得出結論，肺段切除適用于≤2cm無淋巴結轉移的非小細胞肺癌患者。2012年Schuchert等對899例pⅠ期非小細胞肺癌患者進行回顧性分析，研究結果顯示肺段切除術后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均較低，適合于年齡≥80歲的早期非小細胞肺癌患者；肺段切除對于ⅠA期非小細胞肺癌患者術后復發(fā)率無不利影響。

2010年日本[33]的一項多中心前瞻性隨機研究（JCOG0802），旨在對比肺葉切除與肺段切除治療cT1aN0M0的預后，預期將在2014年報道其結果。 另外一項來自美國Cancer and Leukemia Group B （CALGB）140503Ⅲ期臨床試驗是一項比較肺葉切除與肺段切除治療＜2cm非小細胞肺癌無瘤生存期的前瞻性研究[34]。研究同樣對胸腔鏡與開胸手術下完成的肺葉切除和肺段切除進行比較。文章的最終結果會對胸腔鏡肺段切除是否適合治療早期非小細胞肺癌給予明確的結論。

2012年一項亞肺葉切除與肺葉切除比較的薈萃分析[2]結果顯示：Ⅰ期非小細胞肺癌患者肺葉切除術后的總生存率及無瘤生存率要優(yōu)于亞肺葉切除組；然而對于腫瘤≤2cm的患者而言，兩組間比較無明顯差異；Ⅰ期患者肺葉切除術后的總生存率與無瘤生存率與肺段切除亞組無顯著性差異。

我們的薈萃分析共入組了26篇研究、16310例患者，是目前納入患者數最多薈萃分析。我們對肺段切除與肺葉切除圍手術期安全性；圍手術期死亡率；局部復發(fā)率；遠處轉移率；無瘤生存率及總生存率等多個因素進行比較，對肺段切除治療早期非小細胞肺癌的安全性及腫瘤學效果提供可靠的意見。我們的研究結果顯示肺段切除與肺葉切除圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率相類似，進一步證實了之前研究的結論。

我們的研究對肺段切除術后的腫瘤因素（局部復發(fā)、遠處轉移、無瘤生存期、總生存期）等因素與肺葉切除進行了比較，研究結果顯示肺段切除局部復發(fā)率較高；遠處轉移率、無瘤生存期及總生存期與肺葉切除無明顯差別。這個結果代表肺段切除可以為早期肺癌患者提供滿意的預后。由于文獻報道的隨訪時間不同以及不同文獻入組的標準不一致，為了確定肺段切除對非小細胞肺癌治療的遠期療效的影響，我們僅對隨訪滿5年的文獻進行統(tǒng)計分析，結果顯示肺段切除組的局部復發(fā)率較高，但并未影響非小細胞肺癌患者術后的遠處轉移率、無瘤生存期以及總生存率。

目前最常見的入組標準為腫瘤≤3cm或者≤2cm，我們依照入組腫瘤大小對局部復發(fā)情況進行了亞組分析，我們亞組分析的結果顯示≤3cm非小細胞肺癌患者肺段切除術后復發(fā)率與肺葉切除無明顯差別（P=0.06）；而Fan[2]的結果顯示肺段切除的患者更適合于≤2cm非小細胞肺癌患者。我們的分析入組了更多的文章及患者數量，因此準確性更高，因此我們認為肺段切除更適合于最大徑≤3cm的非小細胞肺癌患者。肺段切除治療早期非小細胞肺癌遠期復發(fā)率較低；無瘤生存期與總生存率與肺葉切除相當；對于≤2cm的非小細胞肺癌，肺段切除可以獲得滿意的局部復發(fā)率。

[1] Ginsberg RJ，Rubinstein LV.Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer.Lung Cancer Study Group [J].Ann Thorac Surg，1995，60：615-622.

[2] Fan J，Wang L，Jiang GN，et al.Sublobectomy versus lobectomy for stage I non-small-cell lung cancer，a meta-analysis of published studies[J].Ann Surg Oncol，2012，19（2）：661-668.

[3] Yendamuri S，Sharma R，Demmy M，et al.Temporal trends in outcomes following sublobar and lobar resections for small（≤2cm）non-small cell lung cancers-a surveillance epidemiology end results database analysis[J].J Surg Res，2013，183（1）：27-32.

[4] Wells GA，Shea B，O’Connell D，et al.The newcastle-ottawa scale（NOS）for assessing the quality of nonrandomized studies in meta-analyses.http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.htm.

[5] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17：1-12.

[6] Romano PS，Mark DH.Patient and hospital characteristics related to in-hospital mortality after lung cancer resection[J].Chest，1992，101（5）：1332-1337.

[7] William H Warren，L Penfield Faber.Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，1994，107（4）：1087-1094.

[8] Sagawa M，Koike T，Sato M，et al.Segmentectomy for roentgenographically occult bronchogenic squamous cell carcinoma[J].Ann Thorac Surg，2001，71（4）：1100-1104.

[9] Miller DL，Rowland CM，Deschamps C，et al.Surgical treatment of non-small cell lung cancer 1cm or less in diameter[J].Ann Thorac Surg，2002，73（5）：1545-1550.

[10] Stoelben E，Sauerbrei W，Ludwig C，et al.Tumor stage and early mortality for surgical resections in lung cancer[J].Langenbecks Arch Surg，2003，388（2）：116-121.

[11] Iwasaki A，Shirakusa T，Shiraishi T，et al.Results of videoassisted thoracic surgery for stage I/II non-small cell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2004，26（1）：158-164.

[12] Keenan RJ，Landreneau RJ，Maley RH Jr，et al.Segmental resection spares pulmonary function in patients with stage I lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2004，78（1）：228-233.

[13] Martin-Ucar AE，Nakas A，Pilling JE，et al.A case-matched study of anatomical segmentectomy versus lobectomy for stage I lung cancer in high-risk patients[J].Eur J Cardiothorac Surg，2005，27（4）：675-679.

[14] Okada M，Nishio W，Sakamoto T，et al.Effect of tumor size on prognosis in patients with non-small cell lung cancer：the role of segmentectomy as a type of lesser resection[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2005，129（1）：87-93.

[15] Watanabe T，Okada A，Imakiire T，et al.Intentional limited resection for small peripheral lung cancer based on intraoperative pathologic exploration[J].Jpn J Thorac Cardiovasc Surg，2005，53（1）：29-35.

[16] Okada M，Koike T，Higashiyama M，et al.Radical sublobar resection for small-sized non-small cell lung cancer：a multicenter study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2006，132（4）：769-775.

[17] Iwasaki A，Hamanaka W，Hamada T，et al.Comparison between a case-matched analysis of left upper lobe trisegmentectomy and left upper lobectomy for small size lung cancer located in the upper division[J].Thorac Cardiovasc Surg，2007，55（7）：454-457.

[18] Okumura M，Goto M，Ideguchi K，et al.Factors associated with outcome of segmentectomy for non-small cell lung cancer：long-term follow-up study at a single institution in Japan[J].Lung Cancer，2007，58（2）：231-237.

[19] Sienel W，Stremmel C，Kirschbaum A，et al.Frequency of local recurrence following segmentectomy of stage IA nonsmall cell lung cancer is influenced by segment localisation and width of resection margins-implications for patient selection for segmentectomy[J].Eur J Cardiothorac Surg，2007，31（3）：522-527.

[20] Kodama K，Higashiyama M，Takami K，et al.Treatment strategy for patients with small peripheral lung lesion（s）：intermediate-term results of prospective study[J].Eur J Cardiothorac Surg，2008，34（5）：1068-1074.

[21] Yamato Y，Koike T，Yoshiya K，et al.Results of surgical treatment for small（2 cm or under）adenocarcinomas of the lung[J].Surg Today，2008，38（2）：109-114.

[22] Shapiro M，Weiser TS，Wisnivesky JP，et al.Thoracoscopic segmentectomy compares favorably with thoracoscopic lobectomy for patients with small stage I lung cancer[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2009，137（6）：1388-1393.

[23] Sugi K，Kobayashi S，Sudou M，et al.Long-term prognosis of video-assisted limited surgery for early lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg，2010，37（2）：456-460.

[24] Ichiki Y，Hanagiri T，Baba T，et al.Limited pulmonary resection for peripheral small-sized adenocarcinoma of the lung[J].Int J Surg，2011，9（2）：155-159.

[25] Mattioli S，Ruffato A，Puma F，et al.Does anatomical segmentectomy allow an adequate lymph node staging for cT1a non-small cell lung cancer?[J].J Thorac Oncol，2011，6（9）：1537-1541.

[26] Nakamura H，Taniguchi Y，Miwa K，et al.Comparison of the surgical outcomes of thoracoscopic lobectomy，segmentectomy，and wedge resection for clinical stage I non-small cell lung cancer[J].Thorac Cardiovasc Surg，2011，59（3）：137-141.

[27] Cheng YD，Duan CJ，Dong S，et al.Clinical controlled comparison between lobectomy and segmental resection for patients over 70 years of age with clinical stage I nonsmall cell lung cancer[J].Eur J Surg Oncol，2012，38（12）：1149-1155.

[28] Schuchert MJ，Awais O，Abbas G，et al.Influence of age and IB status after resection of node-negative non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2012，93（3）：929-935.

[29] Yamashita S，Tokuishi K，Anami K，et al.Thoracoscopic segmentectomy for T1 classification of non-small cell lung cancer：a single center experience[J].Eur J Cardiothorac Surg，2012，42（1）：83-88.

[30] Tsutani Y，Miyata Y，Nakayama H，et al.Oncologic outcomes of segmentectomy compared with lobectomy for clinical stage IA lung adenocarcinoma：propensity score-matched analysis in a multicenter study[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2013，146（2）：358-364.

[31] Zhao X，Qian L，Luo Q，et al.Segmentectomy as a safe and equally effective surgical option under complete videoassisted thoracic surgery for patients of stage I non-small cell lung cancer[J].J Cardiothorac Surg，2013，8：116.

[32] Schuchert MJ，Pettiford BL，Keeley S，et al.Anatomic segmentectomy in the treatment of stage I non-small cell lung cancer[J].Ann Thorac Surg，2007，84：926-932.

[33] Nakamura K，Saji H，Nakajima R，et al.A phase III randomized trial of lobectomy versus limited resection for small-sized peripheral non-small cell lung cancer（JCOG0802/WJOG4607L） [J].Jpn J Clin Oncol，2010，40（3）：271-274.

[34] Blasberg JD，Pass HI，Donington JS.Sublobar resection：a movement from the Lung Cancer Study Group[J].J Thorac Oncol，2010，5：1583-1593.