β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成及應用

陳 偉，羅 霞，李 華，徐衛國

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.中化藍天集團有限公司，浙江 杭州 310051）

通過把甲基轉化為三氟甲基[1]是合成具有生物活性化合物的有效手段，科研人員開發了許多氟化試劑，可以對分子的特定位置進行氟化，進而構建需要的含氟分子。通過直接引入三氟甲基基團也不失為一個好策略，典型的如含有三氟甲基的1,3 二酮類[2]、β-酮酸酯類[3]，然而人們對三氟乙酰乙醛及其衍生物β-烷氧乙烯基三氟甲基酮[4]作為二酮類合成砌塊的關注較少，由于其含有多個反應位點，不僅能夠和常用的化學試劑醇類、胺類、金屬有機試劑等反應，還能夠構筑雜環類化合物，這在合成農藥、醫藥中間體[5]時非常重要。

1 β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成

Gambaryan 等[6]在1967 年首次合成了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮，反應通過全氟硝基丙酮和乙基乙烯基醚經過三步合成，總產率52%。

1976 年，日本研究人員[7]發現三氟乙酸酐和乙基乙烯基醚反應可以較高產率得到目標產物。

Gorbunova 等[8]發現通過乙基乙烯醚和各類全氟烷基酰氯反應可以制備多種β-烷氧乙烯基全氟烷基酮，但是二氟甲基乙?；a率只有23%，而單氟甲基在同等條件下不能夠發生反應。

Moriguchi 等[9]對此類反應的機理進行了深入探討，在催化劑作用下烯醚與三氟乙酸酐容易形成式2 所示的離子型過渡態，由于其不穩定性，會迅速產生三種產物，第一種為烯醚的聚合產物，第二種為三氟乙酸酐和雙鍵的加成產物，CF3COO-較為容易脫去，發生E1 或E2 消除反應生成乙氧乙烯基三氟甲基酮，第三種是過渡態直接發生E1 消除，生成目標產物。目標產物有順反異構的區別。

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在酸性條件下很容易水解，生成乙醇和三氟乙酰乙醛，由于烯醇式有弱氫鍵作用力的存在，所以通常是以六元環狀的形式存在。當加入過渡金屬離子時，很容易和過渡金屬離子形成相應的配合物,這在分析化學中非常有用[10]。

2 β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在合成中的應用

雜環的合成始終是有機合成中的熱門領域，含氟雜環化合物由于其潛在的生物藥理活性，引起了有機化學家廣泛的研究。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在構建含氟雜環中有廣泛的應用。

2.1 吡唑和異惡唑類化合物的合成

含氟吡唑類衍生物常被用作農藥中間體，Gerus 等[11]首先報道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與肼、羥胺等反應制備吡唑和異惡唑。

不同的肼類取代物和β-乙氧乙烯基三氟甲基酮反應能夠合成不同生物活性的藥物中間體，如抗菌、抗炎、抗氧化劑類[12-13]。Clarissa[14]報道了微波法制備含氟吡唑類衍生物，該反應不使用溶劑、反應速度快，與傳統的使用乙醇作為溶劑的反應相比更加環保。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與3-氧代-3-肼基丙酸乙酯在微波下70 ℃反應6 min 即可得到反應產物，反應產率可達80%。

人們對制備吡唑環高區位選擇性的衍生物非常感興趣，因為吡唑環3 位被三氟甲基取代常具有藥理活性，而且具有苯基吡唑環類結構的物質常被用作非處方藥，具有解熱鎮痛作用，安乃近、殺蟲劑氟蟲腈均具有這種骨架。Bonacorso[15]發展了一種簡單、高效的“一鍋法”制備苯基吡唑類產物。通過這樣的方法可以在溫和的條件下制備吡唑環3 位取代的產物。

朱仕正等[16]報道了6 位三氟乙?；〈碾p環吡唑烷酮非催化的制備方法，反應通過β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與3-氧代-1,2 吡唑葉立德1,3-偶極環加成反應合成。

2.2 嘧啶類化合物的合成

嘧啶類有機物是一類重要的具有生理活性的雜環化合物,Gerus 等[17]研究β-乙氧乙烯基三氟甲基酮和脲、硫脲、胍等酰胺類物質反應合成2 位三氟甲基取代的嘧啶。

對上述胺、酰胺類物質進行拓展修飾，可以得到一系列具有特殊藥理學性質的2 位吡唑基嘧啶衍生物。Zanatta 等[18]合成了含氟類似產物。同樣，按照此類方法可以合成二嘧啶胺，這類物質容易與金屬形成配合物。

2.3 喹啉類化合物的合成

乙氧乙烯基三氟甲基酮還很容易與不同類的胺反應，制備各類烯胺酮，Gerus 等[19]探討了其與苯胺生成烯胺的反應，發現經過加熱和PPA 脫水生成2 位取代的三氟甲基喹啉，反應中并沒有4 位取代物生成。

由于乙氧乙烯基三氟甲基的β 碳上有很高的正電荷，可以與富電子的芳環體系發生親電加成反應，如吲哚、二甲苯胺等。

2.4 吡啶類化合物的合成

合成含有吡啶環的氟化物有兩種常用方法：一種是對吡啶衍生物直接氟化，另一種是通過合成砌塊構建吡啶環結構，ToruKoyanag 等[20]便是通過β-乙氧乙烯基三氟甲基酮砌塊合成了4-三氟甲基煙酸，反應條件溫和，產率較好。

通過對β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的修飾，環化后可以得到不同取代位的含氟吡啶化合物。陶氏益農公司[21]開發了2、5 位取代吡啶的制備方法，其中2 位為三氟甲基取代，通過使用不同的烯胺原料，可以在5 位獲得不同的取代基團的化合物。

Robabeh 等[22]報道了水溶液中環化制備吡啶類衍生物的方法，合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧啶的衍生物，反應在水相中加熱回流即可，產率可達90%以上，反應綠色環保。吡啶并[2,3-d]嘧啶具有生物活性，常用來合成抗菌、消炎、抗組胺類藥物，甚至在精神類藥物中也有應用。反應如式16 所示，其中X=O、S，R=H、Me。

2.5 和金屬有機化合物的合成

乙氧乙烯基三氟甲基酮可以和各類金屬有機試劑反應，如格氏試劑、有機鋅試劑等[23]。苯乙基三氟甲基酮是酶的抑制劑。

2.6 其它應用

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮還能夠與三甲基氰基硅烷[24]、端位炔烴、含磷試劑[25]等反應。

β-乙氧乙烯基三氟甲基酮能夠與各類親核試劑反應，相關方面的研究已有很多，而與親電試劑反應的報道卻很少，烯烴的親電鹵化廣泛被應用于烯鹵的合成砌塊中，Gerus 等[26]報道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮與鹵素的反應，制備了α-氯、α-溴的取代物，見式20。其中X 為Cl2、Br2。

3 結語

盡管直接氟化、全氟化在構建氟化合物中有很大的吸引力，但使用廉價的含氟砌塊作為起始原料，也未嘗不是一個適宜的策略。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在構建各類雜環中有廣泛的應用，特別在吡唑、吡啶、嘧啶類雜環中應用較為成熟，取得了較大的發展。隨著研究的深入，我們相信使用此類砌塊會有更廣闊的應用前景。

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