N-烯丙基取代三氮唑類衍生物的無溶劑合成

吳清盛，李 佳，羅妮娜，茅小燕

（1.浙江育英職業(yè)技術(shù)學(xué)院，浙江 杭州 310018；2.杭州市蕭山區(qū)第四中等職業(yè)學(xué)校，浙江 杭州 311217)

0 前言

Baylis-Hillman 反應(yīng)自1972 年首次報道至今[1]，已經(jīng)發(fā)展成為有機(jī)合成中形成碳碳鍵的重要方法。最近研究顯示丙烯酸酯衍生物已經(jīng)成為眾多生物活性分子的有效前體[2-4]。

由于三氮唑衍生物具有抗過敏、抗真菌、抗菌、抗炎、抗結(jié)核、抗艾滋病毒和細(xì)胞分裂素等活性[5-6]，最近其合成研究獲得了較大關(guān)注[7-8]。

本文在無溶劑或者有溶劑反應(yīng)條件下，通過1,2,4-三氮唑與丙烯酸酯衍生物在不同堿介導(dǎo)下合成(E)-1,2,4-三氮唑取代烯烴。

1 實驗部分

丙烯酸酯衍生物1（2.0 mmol)和Et3N（2.2 mmol）的混合物中加入1,2,4-三氮唑（2.2 mmol）室溫攪拌相應(yīng)時間（表1）。反應(yīng)完成后（通過TLC 檢測），加入CH2Cl2（20 mL）飽和食鹽水洗滌無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后柱層析得到化合物3。

2 實驗結(jié)果與討論

本文采用：2 mmol 丙烯酸酯衍生物1,2.2mmol 1,2,4-三氮唑和2.2 mmol Et3N 室溫攪拌15 min，TLC 顯示丙烯酸酯衍生物1 消失，以92%產(chǎn)率分離得到SN2’產(chǎn)物3。可能的解釋為無溶劑條件下，底物高濃度能夠加速反應(yīng)進(jìn)行。結(jié)果如圖1。

表1 N-烯丙基取代三氮唑類衍生物的無溶劑合成a

圖1

在溶劑條件下應(yīng)用丙烯酸酯衍生物1 作為反應(yīng)模型（圖2）。當(dāng)反應(yīng)以乙醇為溶劑，K2CO3作為堿在室溫或者回流條件下只得到（E）-1,2,4-三氮唑取代烯烴3，沒有檢測到4。

圖2

經(jīng)過條件優(yōu)化,反應(yīng)條件和結(jié)果列于表2 中。

表2 反應(yīng)條件對收率的影響a

數(shù)據(jù)顯示乙醇為溶劑對反應(yīng)有利，水為溶劑反應(yīng)結(jié)果較差。Et3N 和K2CO3能選擇性地得到（E）-1,2,4-三氮唑取代烯烴3,但是Et3N 作為堿的產(chǎn)率高于K2CO3（entries 1,7）。當(dāng)不加堿時，由于反應(yīng)生成副產(chǎn)物AcOH，反應(yīng)速度很慢只生成痕量產(chǎn)物（entry 10）,因此選擇Et3N 作為堿。

同時實驗探索了DABCO 作為堿時的親核取代反應(yīng)，得到了3 和4 的混合物并且比率受溫度和反應(yīng)時間的影響較大。室溫下，當(dāng)DABCO 存在時較短時間內(nèi)，產(chǎn)物4 是主要產(chǎn)物（entry 11），升高溫度或者延長反應(yīng)時間得到3 為主要產(chǎn)物（entries 12,13）。結(jié)果顯示4 為熱力學(xué)不穩(wěn)定產(chǎn)物，在高溫下4 能夠轉(zhuǎn)化為3。

最近,無溶劑反應(yīng)受到較大關(guān)注,不僅僅因為其環(huán)境友好因素，更重要是其在合成產(chǎn)率、選擇性以及簡化操作方面的優(yōu)勢。而無溶劑條件下的丙烯酸酯衍生物的SN2’ 取代反應(yīng)目前尚未見文獻(xiàn)報道。

綜上所述，本文提出了一種快速、高效、綠色合成（E）-1,2,4-三氮唑取代烯烴（3）的方法。該反應(yīng)具有操作簡單、反應(yīng)時間短、選擇性好、產(chǎn)率高的優(yōu)點。

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