羥乙基淀粉的不良反應

趙凡,張維程

(廣州軍區武漢總醫院藥劑科,武漢 430070)

羥乙基淀粉的不良反應

趙凡,張維程

(廣州軍區武漢總醫院藥劑科,武漢 430070)

羥乙基淀粉作為血漿代用品因其價格低廉被臨床廣泛應用。近年來,隨著研究的深入,針對其腎毒性、過敏性休克、藥物皮疹、水腫等不良反應的擔憂與爭論始終沒有停止。筆者通過參閱國內外相關報道文獻,對羥乙基淀粉不良反應及其相關因素研究進展做一綜述,以供臨床參考。

羥乙基淀粉;不良反應;腎損傷;變態反應

羥乙基淀粉(hydroxythyl starch,HES)為一種主要用于治療和預防血容量不足的血容量擴張藥,臨床上還用于急性等容性血液稀釋、各種休克和有效循環血量減少所致的心腦血管疾病。本品以玉米或土豆淀粉中的支鏈淀粉為原料,經過適度的水解、糊化、羥乙基化并經進一步加工精制而成[1],其結構近似于糖原,由于其變態反應發生率遠低于右旋糖酐等其他血漿代用品,又無生物制品感染肝炎的威脅,且費用低廉,被視為目前最佳的血漿代用品之一而廣泛應用于臨床。近年來,關于HES引起的不良反應事件時有報道,但尚未引起足夠的重視。2013年6月24日,美國食品藥品管理局發布聲明指出,由于HES可增加死亡率和出血風險并造成嚴重的腎臟損傷,美國食品藥品管理局將對HES發出黑框警告[2],這一事件引起了醫藥界對于HES安全性問題的討論。HES在我國的臨床使用情況非常普遍,特別在重癥監護病房(intensive care unit,ICU)、麻醉科以及急診科使用尤為頻繁。大部分臨床醫生認為HES“效果很好”“未見不良反應”,這與近年來文獻報道的HES各種不利結果迥異。筆者通過中國知網數字圖書館遴選近年來國內外報道的HES所致不良反應進行分析整理,以供臨床合理用藥參考。

1 不良反應

1.1 腎損傷 在所報道的不良反應事件中,靜脈滴注HES所致的腎損傷發生率占首位,其中在老年病患者尤為突出。筆者共收集HES引起的腎臟損傷病例178例,專題報道15篇,患者年齡16～89歲,＞60歲者占總病例數77%,腎損傷發生率呈現隨著年齡增長而增大的趨勢。HES靜脈滴注2～14 d出現急性腎衰竭跡象,臨床表現為急劇尿量減少或無尿,且呈逐漸加劇趨勢,尿量減少前可能有惡心、嘔吐、頭痛癥狀,相當一部分病例的腎衰竭是不可逆的；尿沉渣檢查,均有多少不等的紅細胞、白細胞、上皮細胞和顆粒管型,尿蛋白定量增加,血液化驗檢查尿素氮、肌酐顯著升高。李鶴英等[3]報道13例因使用HES導致急性腎衰竭,其中高血壓并發冠心病3例,高血壓并發高脂血癥6例,高血壓并發腦梗死3例,慢性腎炎1例。患者在使用HES前均為一般高血壓、冠心病或輕度腦梗死或較輕的慢性腎炎癥狀,每日一次靜脈滴注HES 500 mL,持續7～15 d,其他配藥均無腎毒性。有8例用藥7 d后開始出現少尿,尿量＜400mL·d-1；5例用藥10 d后出現尿少,漸至尿閉,面部、下肢水腫,惡心、厭食,血肌酐740.5～1 640μmol·L-1,住院期間8例患者死亡,5例因經濟原因不能堅持治療自動出院。13例患者原本只有輕微的心、腦血管疾病或一般慢性腎炎,多數患者腎功能良好,但使用HES后,在7～10 d內分別出現尿少甚至尿閉,通過患者的臨床表現及部分腎病理結果,確診為HES導致的急性腎衰竭。

MYBURGH等[4]對7 000例重癥監護室患者按1∶1的比例進行隨機分配,這些患者分別接受0.9%氯化鈉注射液和6%HES(130/0.4)進行全程液體復蘇,直至患者轉出ICU、死亡或接受隨機治療后90 d。結果顯示,對于接受復蘇治療的ICU患者,6%HES (130/0.4)或0.9%氯化鈉注射液在患者90 d病死率方面差異無統計學意義。但是,通過HES進行復蘇治療的患者接受腎臟替代治療的概率更大。2013年2月20日發表于國際權威雜志《美國醫學會雜志》(JAMA)第7期在線版的文獻顯示,與其他復蘇液相比,靜脈滴注HES與死亡率下降沒有關系,HES與死亡及急性腎損傷風險的顯著增加有關。由于有嚴重的安全顧慮,因此不應該在臨床上使用HES進行急性擴容復蘇[5]。

HES為葡萄糖聚合物,主要通過腎途徑消除,血漿半衰期較長,24 h體內存留達50%,連續使用可在體內積蓄,分子聚集阻塞腎小管而引起腎小管內滲透壓增高,致使腎小管壞死；而管腔內壓升高,抵消了腎小球的濾過壓,使腎小球濾過率降低,從而導致少尿、無尿、蛋白尿,尿中紅細胞、白細胞、顆粒管型等,出現急性腎衰竭[6]。

1.2 變態反應 朱金平等[7]報道1例男性患者靜脈滴注HES約350 m L后出現面部潮紅,呈痛苦狀面容,伴隨頭暈、頭疼、惡心、嘔吐等癥狀,立即停藥,給予抗過敏、抗休克、亞低溫治療儀治療,患者病情逐漸好轉直至穩定。王麗萍等[8]報道1例女性患者,因手術出血靜脈滴注HES約50 mL時,血壓突然下降至70/ 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),即刻給予麻黃堿10 mg靜脈注射,檢查患者,發現胸前有大片紅疹,血壓繼續下降至50/30 mmHg,立即停用HES,靜脈注射麻黃堿15 mg、地塞米松10 mg,未見好轉,患者呼吸急促,顏面、雙上肢、胸前出現大片紅疹,口唇外翻、聲音嘶啞、結膜水腫。立即面罩加壓給氧,給予苯海拉明25 mg、地塞米松10 mg、麻黃堿15 mg靜脈注射,同時間羥胺20 mg、多巴胺40 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注維持血壓,6 h后好轉。

1.3 休克 過敏性休克是靜脈滴注HES所致的另一嚴重不良反應。梁芝萍等[9]報道1例女性患者因孕足月、偶有腹痛入院治療,靜脈滴注HES 30 min后出現全身瘙癢,立即停用HES,肌內注射異丙嗪25 mg, 30 min后出現寒戰、畏冷、四肢冰涼、胸悶、氣促、呼吸困難、口唇發紺、面色蒼白等過敏性休克癥狀。立即給予持續吸氧,皮下注射腎上腺素1 mg、地塞米松10 mg,30 min后生命體征逐漸恢復正常,病情穩定。姚桂蓮等[10]報道1例女性患者靜脈滴注HES 500 mL,輸液1 min后,患者出現惡心、呼吸困難、胸悶、氣憋、發紺,隨后出現意識不清、失語,立即停藥,搶救5 h后無效死亡。HES雖然沒有抗原性,但已有用藥后出現變態反應、休克甚至死亡的報道,臨床應用特別是對于高敏體質的患者,必須高度重視,一旦發生變態反應,應立即停藥,必要時給予抗組胺藥物。

1.4 其他 HES可致頑固性眼瞼水腫,水腫時間6個月～3年。王丙瓊等[11]報道1例男性患者,由于手術過程中先后靜脈滴注轉化糖與HES導致混合,出現過敏癥狀。手術后為患者分別做兩種藥物皮試試驗,均顯示陰性。在不同時間分別給患者輸入HES及轉化糖各250 mL,未見過敏,將兩種藥物1∶1混合,肉眼觀察無變化,皮試呈陽性,確診為HES與轉化糖混合導致的變態反應。

2 不良反應的防治

HES為澄清溶液,如出現絮狀或沉淀應停止使用。瓶蓋開啟后應立即使用,一次用完,未用完的藥液應丟棄,不可儲存再用。使用HES時應補充充足的液體,定期監測腎功能和液體平衡,密切監測血清電解質平衡。HES應避免與其他藥物混和,如果在特定情況下需要與其他藥物混和,要注意相容性,HES與鹽酸萬古霉素[12]、頭孢唑林混用時會發生配伍變化,不能混用；與氨基苷類藥物合用會增加腎毒性[13],不宜合并用藥。

HES是一種腎毒性藥物,嚴重腎功能不全者應禁用,高血壓、糖尿病、心功能不全者應慎用。＞60歲老年患者使用HES必須先查尿常規、腎功能,正常者方可使用,連續使用不能超過10 d,且在臨床應用中應密切關注尿量變化,一旦出現少尿應立即停藥,并給予相應的處理。液體負荷過量、接受透析治療、腦出血、嚴重高鈉或高氯血癥患者應禁用,體外循環的開胸手術患者應避免使用,嚴重肝病或凝血功能紊亂的患者應慎用,有肝病史者用藥時應監測肝功能。對于過敏體質者用藥應高度重視,出現變態反應立即處理,以保證用藥安全。

[1] 袁洪雨,董旭.血漿代用品的臨床應用與研究進展[J].齊魯藥事,2010,29(1):30-33.

[2] FDA.Hydroxyethyl starch solutions:FDA safety communication-boxed warning on increased mortality and severe renal injury and risk of bleeding[EB/OL].[2013-06-24]. http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm358349.htm.

[3] 李鶴英,張虹,曹維莉,等.羥乙基淀粉導致急性腎功能衰竭13例分析[J].臨床薈萃,2004,19(16):58.

[4] MYBURGH J A,FINFER S,BELLOMO R,et al.Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care[J].N Engl JMed,2012,367(20):1901-1911.

[5] ZARYCHANSKIR,ABOU-SETTA AM,TURGEONA F,et al.Association of hydroxyethyl starch administration with mortality and acute kidney injury in critically ill patients requiring volume resuscitation:a systematic review and meta-analysis[J].JAMA,2013,309(7):678-688.

[6] 肖玲.706代血漿致急性腎衰竭10例臨床分析[J].臨床薈萃,2001,16(24):20.

[7] 朱金平,費燕.羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液致不良反應1例分析[J].中國誤診學雜志,2011,11(9): 146.

[8] 王麗萍,達長蘭.羥乙基淀粉代血漿致變態反應1例[J].中國社區醫師,2009,11(23):30.

[9] 梁芝萍,邢諾.中分子羥乙基淀粉130/0.4致過敏性休克1例[J].華北國防醫藥,2009,21(4):32.

[10] 姚桂蓮,劉健,王淑翠.羥乙基淀粉致過敏性休克死亡[J].藥物不良反應雜志,2006,8(3):59-60.

[11] 王丙瓊,婁寶珍.羥乙基淀粉與轉化糖混合致變態反應1例分析[J].中國誤診學雜志,2009,9(30):241.

[12] 鐘倩.羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液與鹽酸萬古霉素存在配伍禁忌[J].中國醫藥指南,2013,11(10):571.

[13] 張象麟.藥物臨床信息參考[M].成都:四川科學技術出版社,2004:667.

DOI 10.3870/yydb.2014.05.043

R973.5;R969.3

A

1004-0781(2014)05-0686-03

2013-08-28

2013-10-22

趙凡(1983-),男,湖北武漢人,主管藥師,學士,研究方向:醫院藥學服務。電話:(0)15971485397,E-mail:zhaofan928@126.com。