甲巰咪唑致肝損傷的特點、機制及防治研究進展

徐 崢，蔡 倩，路 敏，周 穎，崔一民，#（.北京大學第一醫院藥劑科，北京 00034；.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 0009）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是常見的內分泌疾病之一，治療方法包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、甲狀腺切除術和放射性碘治療。甲巰咪唑（Methimazole）為咪唑類ATD，其作用機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶，阻礙吸聚到甲狀腺內碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯，進而阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。甲巰咪唑不影響碘的吸收以及已合成激素的釋放，用于甲亢保守治療的療程為6 個月～2年[1]。甲巰咪唑常見的不良反應（ADR）包括皮疹或皮膚瘙癢，發生率約為5%～6%[2]；罕見的ADR包括血液系統異常（血小板減少、全血細胞減少）和肝膽損傷，救治不及時可致嚴重后果，目前已有甲巰咪唑致急性肝衰竭死亡的報道。故本文擬就甲巰咪唑致肝損傷相關文獻從發生率、臨床表現、作用機制、危險因素、防治措施等方面進行簡要綜述和分析，以為臨床安全、合理使用甲巰咪唑提供參考。

1 資料分析和病例回顧

以“甲巰咪唑，肝功能損傷”為關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫（CNKI，1994－2012年），共有甲巰咪唑致肝損傷病例12 例，其中死亡1 例；以“Methimazole，Hepatotoxicity”為關鍵詞檢索PubMed數據庫（建庫至2012年），共有甲巰咪唑致肝損傷病例18 例，其中死亡3 例。除了上述明確分型的30 例外，還有5 例未明確分型。參照國際藥物性肝損傷分型標準分為三類[3]。

1.1 膽汁淤積型肝損傷

膽汁淤積型肝損傷指藥物致毛細膽管、細胞骨架和高爾基體等細胞器功能異常，減少膽汁分泌，并導致膽汁成分[結合膽紅素、膽汁酸、膽固醇和堿性磷酸酶（ALP）等]返流至血液[4]。筆者檢索到的病例中，國內報道5 例，國外報道16 例。表1 列出6 個典型病例，患者多為中老年女性，甲巰咪唑平均用量為30 mg/d，肝損傷出現在服藥6 d～5 個月內，以2～3 周時最常見，與文獻[5]報道一致。

1.2 肝細胞損傷型肝損傷

肝細胞損傷型肝損傷臨床表現不典型，黃疸不明顯，可伴過敏癥狀，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高為其主要特征。組織學上表現為肝腺泡區的肝細胞炎癥壞死，可有大量嗜酸性粒細胞浸潤[12]。筆者檢索到的病例中，有6 例（國內1 例，國外5例）患者在服用甲巰咪唑后出現肝細胞損傷型肝損傷。Yang J等[13]報道1例38歲女性服用甲巰咪唑20 mg/d治療甲亢，6 d后同時出現粒細胞缺乏和肝細胞損傷，分析其機制為免疫介導機制而非藥物的直接毒性作用。

1.3 混合型肝損傷

混合型肝損傷的臨床表現兼有肝細胞損傷型和膽汁淤積型肝損傷的特點。筆者檢索到甲巰咪唑致混合型肝損傷3 例（國外），其中2 例死亡，詳見表2。由表2 可見，混合型肝損傷少見但后果嚴重。

由以上分析可知，甲巰咪唑致肝損傷主要以膽汁淤積型為主[17]，檢索到的病例中膽汁淤積型占總數的60.0%，肝細胞損傷型占17.1%，混合型占8.6%，未明確分型的占14.3%。

2 討論

2.1 甲巰咪唑致肝損傷的發生率

ATD 致肝損傷發生率的相關報道較少，Cooper DS[17]報道為0.1%～0.2%。而甲巰咪唑致肝損傷發生率（流行病學）未見明確報道。

2.2 甲巰咪唑致肝損傷的臨床表現

甲巰咪唑致肝損傷主要表現[18]為消化道癥狀，包括食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹等，占66%；其次為血清氨基轉移酶升高或膽汁淤積型黃疸，包括AST、ALT、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、直接膽紅素（DB）、總膽紅素（TB）增高，同時還可伴粒細胞減少（0.2%～0.4%）。

2.3 甲巰咪唑致肝損傷的機制

藥物性肝損傷的機制有非免疫機制和免疫機制，前者使藥物在體內代謝受到阻礙，導致毒物蓄積損傷肝組織；后者使藥物作為半抗原與代謝酶類結合激活免疫系統，肝細胞直接被炎癥反應中產生的氧化應激產物殺傷或在腫瘤壞死因子（TNF）/Fas蛋白的作用下凋亡[13]。甲巰咪唑致肝損傷的機制目前仍不清楚。一項關于甲巰咪唑對大鼠離體肝細胞毒性機制的研究[19]發現，甲巰咪唑及其代謝產物N-甲基硫脲和乙二醛可影響肝細胞線粒體膜電位，使氧自由基和過氧化脂質體形成增加，同時使肝細胞內還原型谷胱甘肽儲存量減少，致使甲巰咪唑及其代謝產物對肝細胞毒性作用增強；被破壞的肝細胞可激活自身免疫系統，進一步破壞肝組織，加重肝損傷。甲巰咪唑致肝損傷各種機制既獨立存在，也可同時發生、相互促進，尚需進一步研究。

表1 甲巰咪唑致膽汁淤積性肝損傷病例基本情況

表2 甲巰咪唑致混合型肝損傷病例基本情況

2.4 甲巰咪唑致肝損傷的危險因素

2.4.1 劑量與療程 甲亢的藥物治療分為初始期、減量期和維持期，通常需要18個月。甲巰咪唑引起的常見ADR與劑量相關，而其引起膽汁淤積是否與劑量相關目前無定論。王廣宇等[20]報道1例37歲女性患者甲亢復發后自行服用過量甲巰咪唑（60 mg/d），導致廣泛的肝細胞損傷和粒細胞缺乏，最終因肝損傷及嚴重肺部感染所致呼吸衰竭而死亡。目前，大多學者傾向于ADR 與劑量相關。筆者檢索到的ADR 病例以大劑量（30 mg）多見，似有劑量相關性趨勢，但尚缺乏循證證據[21]。

2.4.2 聯合用藥 國內、外文獻均未報道甲巰咪唑與抗結核藥、抗腫瘤藥、非甾體抗炎藥、降血脂藥等常見可能致肝損傷藥物之間存在相互作用或聯用禁忌。但是傅得興[22]建議甲巰咪唑不宜與對肝臟有損害的藥物聯用，以免影響肝臟功能。

2.4.3 肝病史 王永艷等[23]指出，甲亢患者并發肝損傷的發生率為54%，其中甲亢性肝損傷最為常見，占甲亢并發肝損傷的68%，而ATD 致肝損傷占17%。Kang H 等[24]報道1 例43 歲甲亢合并乙型肝炎病毒攜帶者服用甲巰咪唑（劑量不詳）致急性肝衰竭死亡的病例。說明患者合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝時再服用甲巰咪唑可能會增加肝損傷風險，故肝功能（ALT、AST、膽紅素和ALP水平）恢復正常前應慎用甲巰咪唑，若必須使用需減量并加強肝功能監測。劉澤洪[25]指出，對甲亢合并肝損害者應同時予以抗甲亢和護肝治療。

2.4.4 性別與年齡 本研究涉及的30例明確分型的肝損傷病例中，患者年齡主要集中在24～76歲，以40歲以上常見；其中以女性居多，共21 例，占70%。但是Gurlek A 等[26]研究指出，年齡、性別與發生肝損傷無顯著相關性。因此只能說，在已報道的案例中，女性和老年患者居多，推測可能與甲亢在女性中發病率高，故服用甲巰咪唑的機會增多有一定關系。

3 甲巰咪唑致肝損傷的預防和治療

3.1 預防

預防甲巰咪唑所致的肝損傷應注意以下幾點：（1）應有用藥指征。（2）定期監測肝功能。本研究表明甲巰咪唑致肝損傷最常發生于初次用藥后3個月內，與國外研究報道一致[17]。治療甲亢應在用藥3 個月內檢測肝功能。在開始治療的3 個月內患者應定期隨診，每4～6周監測1次肝功能，對于原有重度肝功能損傷者要每兩周檢測1 次。（3）避免聯合用藥。Farinelli DG等[27]報道1例47歲女性服用甲巰咪唑治療甲亢的同時服用西布曲明和中藥制劑減肥，進而出現黃疸和彌漫性腹痛，診斷為急性膽汁淤積型肝損傷和廣泛的肝組織壞死。提示甲巰咪唑可與其他藥物相互作用加重肝損傷。（4）注意劑量和療程。根據疾病的嚴重程度，甲巰咪唑起始劑量為15～40 mg，但在治療過程中其起始劑量、維持劑量和用藥療程均有個體差異，需結合患者情況進行個體化用藥。（5）注意選擇替換藥物。Grzywa M等[10]報道2例甲巰咪唑致膽汁淤積型肝損傷的患者換用丙硫氧嘧啶后病情惡化；Shen C等[16]亦報道患者接受甲巰咪唑治療出現混合型肝損傷，換用丙硫氧嘧啶后病情惡化，最終死于多器官衰竭。提示甲巰咪唑致肝損傷后應謹慎替換使用丙硫氧嘧啶，因為丙硫氧嘧啶有潛在的危及生命的肝細胞毒性，其所致肝損傷比甲巰咪唑更嚴重且更常見[17]。（6）患者應注意加強營養和休息，且用藥期間應避免飲酒。

3.2 治療

甲巰咪唑在使用中應嚴密監測患者肝功能指標，當出現異常時應及時減量或停藥，并采取相應治療措施[29]：輕度肝損傷可降低甲巰咪唑用量（≤10 mg/d）繼續治療，同時加強對氨基轉移酶的監測；中度肝損傷可在降低用藥劑量的同時，采取保肝、降酶、利膽等治療；嚴重者應立即停藥，給予糾正水、電解質、酸堿平衡等支持治療，對伴有瘙癢、發熱、嗜酸粒細胞升高等過敏機制介導表現的患者，應用糖皮質激素進行治療。

4 結語

綜上所述，甲巰咪唑致肝損傷主要以膽汁淤積型肝損傷為主，其次為肝細胞損傷型和混合型。甲巰咪唑致肝損傷似有劑量相關性趨勢。雖然甲巰咪唑致肝損傷的機制仍不明確且文獻均未報道甲巰咪唑與可能致肝損傷藥物之間存在相互作用或聯用禁忌，但應盡量避免聯合用藥以免造成肝臟損傷。同時，使用甲巰咪唑治療期間應定期監測肝功能，以利及時發現肝損傷并能予以相應的治療措施，確保患者用藥安全。

[1]李祥霞.136 例甲巰咪唑不良反應報告分析[J].臨床藥物治療雜志，2011，9（3）：53.

[2]Wiberg JJ，Nuttall FQ.Methimazole toxicity from high doses[J].Ann Intern Med，1972，77（3）：414.

[3]曾玲玲，周桂琴.藥物性肝損害診斷標準及其臨床應用.藥物不良反應雜志，2011，13（1）：17.

[4]蔡麗君，許紅梅.肝內膽汁淤積性肝炎的治療進展[J].中國醫藥指南，2008，6（12）：39.

[5]Malik R，Hodgson H.The relationship between the thyroid gland and the liver[J].QJM，2002，95（9）：559.

[6]馬偉建.甲巰咪唑致藥物性肝炎1例[J].新醫學，1999，30（11）：633.

[7]趙麗，黃暉.甲巰咪唑致肝炎（淤膽型）1例[J].中國藥物警戒，2012，9（2）：127.

[8]Schmidt G，B?rsch G，Müller KM，et al.Methimazoleassociated cholestatic liver injury：case report and brief literature review[J].Hepatogastroenterology，1986，33（6）：244.

[9]Hung YT，Yu WK，Chow E.Delayed cholestatic hepatitis due to methimazole[J].Hong Kong Med J，1999，5（2）：200.

[10]Grzywa M，Orlowska-Florek R，Grzywa-Celińska A.Two cases of serious hepatic injury caused by antithyroid drugs[J].Endokrynol Pol，2009，60（5）：396.

[11]Robles JF，Macaballug AG，Kho SA.Cholestatic jaundice secondary to antithyroid drug therapy treated successfully with radioactive iodine and lithium[EB/OL].（2008）[2011-03-03].http：//www.endo-society.org-Philippines.

[12]黃翀，張欣欣.藥物性肝損的發病機制及分型診斷[J].診斷學理論與實踐，2008，7（2）：224.

[13]Yang J，Zhong J，Zhou LZ，et al.Sudden onset agranulocytosis and hepatotoxicity after taking methimazole[J].Intern Med，2012，51（16）：2 189.

[14]Ramos-Bonner LS，Goldberg TH，Moyer S，et al.Methimazole-induced cholestatic jaundice in an elderly hyperthyroid patient[J].Am J Geriatr Pharmacother，2007，5（3）：236.

[15]Sein Anand J，Chodorowski Z.Drug-induced liver failure caused by thiamazole and methimazole--a case report[J].Przegl Lek，2007，64（4/5）：320.

[16]Shen C，Zhao CY，Liu F，et al.Acute-on-chronic liver failure due to thiamazole in a patient with hyperthyroidism and trilogy of Fallot：case report[J].BMC Gastroenterol，2010（10）：93.

[17]Cooper DS.Antithyroid drugs[J].N Engl J Med，2005，352（9）：905.

[18]潘偉，陳漢華，毛樹懌.抗甲狀腺藥物導致藥物性肝損害280例臨床分析[J].現代醫藥衛生，2013，29（11）：1 073.

[19]Sefi M，Ben Amara I，Troudi A，et al.Effect of selenium on methimazole-induced liver damage and oxidative stress in adult rats and their offspring[J].Toxicology and Industrial Health，2012（9）：1.

[20]王廣宇，楊志云，單巍，等.過量服用甲巰咪唑致粒細胞缺乏及重癥肝炎死亡1例[J].新醫學，2004，35（8）：460.

[21]錢掩映，楊升偉，吳笑英，等.甲巰咪唑致肝內膽汁淤積性黃疸兩例報道并文獻復習[J].中華內分泌代謝雜志，2011，27（1）：89.

[22]傅得興.甲巰咪唑的不良反應及其合理應用[J].藥物不良反應雜志，2003，5（1）：25.

[23]王永艷，閻勝利，賈兆通，等.甲狀腺功能亢進癥并發肝損害病人的臨床分析[J].青島大學醫學院學報，2012，48（1）：24.

[24]Kang H，Choi JD，Jung IG，et al.A case of methimazole-induced acute hepatic failure in a patient with chronic hepatitis B carrier[J].Korean J Intern Med，1990，5（1）：69.

[25]劉澤洪.甲狀腺功能亢進癥合并肝損害120 例臨床分析[J].中外醫療，2009（27）：58.

[26]Gurlek A，Cobankara V，Bayraktar M.Liver tests in hyperthyroidism：effect of antithyroid therapy[J].J Clin Gastroenterol，1997，24（3）：180.

[27]Farinelli DG，Antunes GN，Nazato DM.Liver transplantation due to medicine interaction between antithyroid drug and phytotherapics[EB/OL].（2010-06）[2011-03-03].http：//www.endo-society.org/.