羥乙基淀粉在膿毒癥患者中的應用及對腎功能影響的相關研究進展

周麗嬪（浙江中醫藥大學附屬第三醫院藥劑科，杭州 310005）

羥乙基淀粉（HES）是近年來使用最為廣泛的膠體性血容量擴充劑，臨床上用于低血容量性休克，例如失血性、燒傷性及手術中休克等，用以擴充血容量和改善微循環。但是，由于該類產品對凝血功能和腎功能具有一定的風險，其有效性和安全性存在一定的爭議。2013年6月24日，美國食品與藥品管理局（FDA）向醫師建議不要給膿毒癥和腎功能不全的患者使用HES，同時當使用HES治療的患者一旦出現腎功能損傷時，應停止用藥。鑒于目前HES在國內仍然是重要的大輸液品種，本文擬對HES在膿毒癥患者中的應用及該藥對腎功能的影響進行綜述，希望能為HES的合理使用提供參考。

1 HES的演變及發展

自HES于20世紀70年代問世后，至今經歷了3代的發展。第一代是一種高分子質量高取代級HES（6%HES 450/0.7），代表產品為Hextend；第二代是一種中分子質量中取代級HES（3%HES 200/0.5、6%HES 200/0.5和10%HES 200/0.5），代表產品為賀斯；第三代是一種中分子質量低取代級HES（6%HES 130/0.4），代表產品為萬汶，2005年進入中國。3種產品的質量指標情況詳見表1。

表1 Hextend、賀斯和萬汶的質量指標情況

從HES不斷演變及發展的過程來看，為達到有效性和安全性的統一，目前正從高分子質量高取代級品種逐步向中分子質量中低取代級品種發展。而HES的基礎溶液的選擇也逐步由單一的0.9%氯化鈉注射液轉向高滲氯化鈉注射液、乳酸鈉林格注射液、醋酸鈉林格注射液等，呈現出多樣性[1]。

2 HES在膿毒癥患者中的應用

膿毒癥指感染（可疑或確診）及其引起的全身反應。細菌所釋放的內毒素可引起炎癥介質釋放和血管通透性增加，造成細胞、細胞間質乃至組織水腫、血管張力下降，以及血管內凝血功能障礙，最終導致血容量絕對和相對不足。膿毒癥進一步可發展為膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）以及多器官功能障礙綜合征（MODS）等多種并發癥[2]。對膿毒癥導致的組織低灌注患者（即經過初始快速補液后持續低血壓或者血乳酸濃度≥4 mmol/L），推薦進行程序化、定量的復蘇，且一旦確定存在組織低灌注時應當立即進行，不應延遲到患者入住重癥監護病房（ICU）以后[3]。

國內外的大量研究表明，HES能快速有效地達到體液復蘇、提高和維持血漿膠體滲透壓的目的。Dubin A等[4]的研究發現，6%HES 130/0.4在重癥膿毒癥患者早期目標導向治療中能夠有效改善毛細血管血流指數、灌注比例和灌注密度，效果優于0.9%氯化鈉注射液。同時相關研究證實，多種細胞因子在膿毒癥發生、發展過程中起重要作用。當發生膿毒癥時促炎和抗炎細胞因子的動態平衡受到破壞，促炎細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-1、IL-6和IL-8等濃度明顯增加，過度炎癥反應可導致血管內皮細胞結構和功能失調，最終導致相應器官組織破壞或功能衰竭[5-6]。胡志霞等[7]研究認為，6%HES 130/0.4能有效抑制膿毒癥患者血漿促炎細胞因子反應，促進抗炎細胞因子生成，有效恢復促炎/抗炎細胞因子平衡。輸注6%HES 130/0.4能有效抑制膿毒癥患者血漿TNF-α和IL-1β濃度的升高，明顯增加IL-4、IL-10、IL-17和TGF-β1濃度，恢復Th1/Th2/Tg17/Treg細胞因子平衡，較乳酸鈉林格注射液能更顯著地改善免疫功能。

盡管HES在膿毒癥體液復蘇治療中使用廣泛，但是近幾年來關于其有效性和安全性的爭議越來越嚴重，自2008年至2012年，相繼有VISEP、6S、CHEST及CRYSTMAS等4項關于膿毒癥患者使用HES復蘇的大規模臨床隨機對照試驗（RCT）研究，發表在《N Engl J Med》和《Crit Care》等國際一流雜志上。這些研究結果表明，HES用于重癥膿毒癥患者的體液復蘇時90 d死亡率增加，并且需要進行腎臟替代治療的比例高于乳酸鈉林格注射液和0.9%氯化鈉注射液，同時產生更多的不良事件[8-10]。

由于HES應用于重癥膿毒癥患者可能的不良反應，“2012國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南”提出使用晶體液進行嚴重膿毒癥及膿毒性休克的初始體液復蘇，對繼續需要大量晶體液才能維持平均動脈壓（MAP）的患者考慮加用白蛋白，并且避免應用HES[3]。即便如此，國內外許多學者持有不同的看法，并指出這些RCT研究在入選標準、腎臟替代治療傾向性等方面存在缺陷，認為目前斷然宣布放棄HES治療可能為時過早，尚需要進行設計更為嚴密的臨床研究[2]。

3 HES對腎功能的影響

HES由淀粉酶水解后主要經腎臟排泄。連續大劑量使用高濃度或高分子質量的HES，可產生高黏度尿，腎小管上皮細胞因重吸收小分子而腫脹，導致腎小管阻塞。管腔內壓升高，一方面抵消了腎小球的濾過壓，致使腎小球濾過率降低；另一方面可以反射性引起腎小動脈痙攣，腎臟缺血，使得腎小管壞死；另外還可能導致腎小管管壁破裂，管腔內原尿外滲入腎間質，引起腎間質水腫，腎內壓力增加，最終導致急性腎功能衰竭[11]。有關膠體液治療引發腎功能衰竭的研究結果表明，HES并無直接的腎毒性，而是由于使用高分子質量高取代級溶液引起的高膠體滲透壓性急性腎功能衰竭[12]。研究認為，第三代低分子質量低取代級HES可顯著減少對腎功能的損傷。Waitzinger J等[13]在健康志愿者中通過測定血漿和尿中HES水平來研究6% HES 130/0.4（萬汶）對腎功能的影響。結果顯示，其具有穩定的腎臟高排除率，重復給藥后，血漿濃度也不相應增高，極少蓄積。但是Davidson IJ等[14]研究認為，目前已有的各種HES產品，無論其分子質量、取代級以及C2/C6比值大還是小，均會影響腎功能。一項在心臟手術患者（n＝563）中的回顧性的研究顯示，Pentastarch（10%HES 200/0.45）是心臟手術患者急性腎損傷（AKI，定義為在4天內血清酶升高50%）的獨立危險因素，相對危險度為1.08（1.04～1.12，P＝0.01），且其引發AKI的相對危險度呈劑量依賴性[15]。一項在創傷患者（n＝2 225）中的回顧性研究結果顯示，22%的患者（n＝497）接受6%HES 450/0.7作為部分的液體復蘇藥物，其發生急性腎損傷的風險升高，相對危險度為1.73（1.30～2.28）[16]。

原中國食品藥品監督管理局也曾在2005年“藥品不良反應信息通報”第8期通報了HES 40、20氯化鈉注射液的腎功能損害。結合國內外研究的結果表明，臨床上使用HES進行體液復蘇時，無論其分子質量、取代級以及C2/ C6比值大還是小，均應密切監測可能的腎功能損害，一旦發現腎功能異常，應停止用藥。

4 討論

HES在血容量不足的治療中應用廣泛，但其安全性存在很大的爭議。2013年6月24日，美國食品與藥品管理局（FDA）發布聲明指出，HES可以增加死亡率和出血風險并造成嚴重的腎臟損傷，并發出黑框警告。在FDA發布這項聲明前10天，歐洲藥品管理局（EMA）已經建議HES退市。在國內，HES作為2012年新版基本藥物品種，是國內大輸液中的重要品種，目前國家食品藥品監督管理總局未對HES藥品發出退市要求，也未對FDA及EMA的相關聲明作出反應。考慮到HES在膿毒癥患者中可能的不良反應，以及其對腎功能的影響，HES應慎用于重癥膿毒癥患者和腎功能不全的患者，同時加強治療過程中的監測，一旦出現腎功能損傷，立即停止使用HES。此外，應進行大規模的回顧性或前瞻性研究，更好地指導今后HES的臨床應用。

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