幾種常見植物多酚降血脂作用及機制研究進展

趙 偉，李建科*，何曉葉，呂 歐，程玉江，劉 潤，李 佳，張 琳

（陜西師范大學食品工程與營養科學學院，陜西 西安 710062）

幾種常見植物多酚降血脂作用及機制研究進展

趙 偉，李建科*，何曉葉，呂 歐，程玉江，劉 潤，李 佳，張 琳

（陜西師范大學食品工程與營養科學學院，陜西 西安 710062）

植物多酚具有許多生物活性，是近年來食品科學熱點研究領域之一。本文綜述幾種常見的果蔬多酚， 如石榴多酚、茶多酚、葡萄多酚、蘋果多酚、山楂多酚等在降血脂及預防心腦血管疾病等方面的生物學活性及作用機制，并列出這幾種多酚的主要活性成分，比較其降脂作用及機制的異同。

植物多酚；降血脂效果；生物活性；機制

植物多酚又叫做“植物單寧”，它具有多元酚的結構，是植物體內復雜酚類的次生代謝產物，主要存在于植物的根、皮、葉和果實中。植物多酚在自然界廣泛存在，并且其結構的獨特化學性質賦予了它抗氧化[1]、抗炎[2]、防治糖尿病[3]、抗肥胖以及抗心腦血管疾病[4-5]等生物學作用。隨著人們健康意識的增強，植物多酚逐漸成為近年來食品科學領域的研究熱點。結合本實驗室在此領域的一些研究工作，本文就幾種常見果蔬多酚在降血脂方面的生物學特性及其相關機制進行綜述（表1）。

表1 常見植物多酚的主要活性成分及其降脂作用和機制的異同Table 1 Similarities and differences in lipid-lowering effects andmechanisms among common plant polyphenols and corresponding bioactive components

1 石榴多酚

石榴（Punica granatum L.）名字源于拉文中的ponus和granatus，屬于石榴科石榴屬。以鮮食為主，可藥、食兩用，營養豐富，是歷代藥典中的重要中藥。目前對石榴的研究很廣泛，發現石榴果實對預防和治療心腦血管疾病有重要的作用。梁俊等[6]在體外建立L-02高脂肝細胞模型并與石榴皮多酚提取物孵育發現，石榴皮多酚可以降低細胞中的總膽固醇（total cholesterol，TC）含量。另有Vroegrijk等[7]研究發現，在持續給C57BL/J6雄鼠喂食含質量分數1%石榴種子油的高脂飲食12 周后，和完全高脂飲食組相比，其脂肪含量減少，體質量下降。此外，關于石榴花提取物降血脂方面的研究也有報道，Xu等[8]研究了石榴花提取物對具有嚴重脂肪肝疾病的Zucker糖尿病肥胖大鼠的肝脂肪積累的效應。給Zucker糖尿病肥胖大鼠喂食石榴花提取物（500 mg/kg）6 周后，甘油三酯（triglyceride，TG）含量下降。除了石榴的葉、果實、果皮、花外，有研究報道稱J774A1小鼠巨噬細胞在37 ℃條件下與石榴汁（75 mmol/L）孵育90 min后，其氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）含量下降40%[9]。綜上所述，石榴的葉、果實、果皮、花以及石榴汁均具有抗肥胖及降血脂的作用。進一步研究發現，石榴的葉、果皮、花及石榴汁的提取物中含有安石榴苷、鞣花酸及沒食子酸等豐富的多酚類化合物，而正是這些多酚類化合物的存在賦予了它們減少體質量、降低脂質過氧化和血漿膽固醇濃度的降脂減肥功效[1,4]。梁俊等[6,10]通過體外建立L-02高脂模型，加入不同濃度的安石榴苷、鞣花酸與細胞共孵育48 h，油紅O染色發現各組橘紅色脂滴均呈現不同程度的減少，高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）測得膽固醇含量下降。

關于石榴多酚的降脂機制，近幾年國內外報道也相繼增多。在控制膽固醇的合成方面，有研究表明石榴皮多酚通過下調膽固醇合成的關鍵酶——3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA還原酶）mRNA表達，降低膽固醇的合成繼而降低肝細胞總膽固醇[11]。在控制脂肪酸合成方面，Wu Dan等[12]發現石榴皮中的安石榴苷和鞣花酸可以抑制3T3-L1脂肪細胞脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）的合成。他們發現石榴皮提取物（100 μg/mL）、安石榴苷（5.24 μg/mL）和鞣花酸（4.5 μg/mL）可以減少脂肪酶過度表達，從而減少3T3-L1脂肪細胞中的脂肪積聚。在控制膽固醇的流出方面，Park等[13]研究了鞣花酸對J774A1細胞膽固醇流出的影響，當鞣花酸濃度為≤5 μmol/L時，可以上調巨噬細胞中和膽固醇流出機制相關的基因PPAR-γ和ABCA1；濃度為5 μmol/L時，鞣花酸可以加速LXRα基因的表達和轉錄，此外，鞣花酸還可以促進由ox-LDL誘導的泡沫細胞中膽固醇的流出。石榴汁、安石榴、鞣花酸及沒食子酸可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator activated receptor-γ，PPAR-γ）途徑，上調和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）相關的脂肪內酯酶PON1的表達，增加PON1分泌，從而防止LDL和HDL過氧化，促進膽固醇的流出[14]。石榴種子油當中的9-反,11-反,13-順-十八碳三烯酸具有減少腹部脂肪沉淀、改善葡萄糖耐受性，上調PPAR-α的作用[15]。PPAR-α的過量表達具有降低TG的效應，Huang[16]和Francis[17]等在Zucker糖尿病肥胖大鼠身上也證明了這一點。Aasum等[18]用PPAR-α激動劑處理糖尿病實驗動物發現，它可以使脂肪酸和TG循環水平正常化，并且可以把心肌衰弱的脂肪酸氧化水平降低50%。這些發現證明了石榴的提取物類似于PPAR-α激動劑，可以幫助矯正血脂代謝異常。

2 茶多酚

茶多酚是從茶葉中分離提取出來的多酚類化合物的復合體。目前關于綠茶降血脂方面的研究比較多。動物實驗表明綠茶和綠茶提取物具有預防高脂血癥和抗動脈粥樣硬化的作用[19-20]。Huang Jinbao等[21]發現綠茶多酚可以顯著減少肉雞腹部和皮下脂肪質量，降低血漿總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。綠茶以其獨特的化學結構和性質吸引了一大批研究者，其在人體上的減肥降脂功效也逐漸被發掘出來。通過對100 名（16～60 歲）肥胖婦女的臨床實驗發現，茶多酚不僅具有降低LDL-C和TG的功效，而且具有提高HDL-C、脂聯素的效果[22]。為了弄清楚綠茶所具有的獨特的降脂減肥功效，研究者對綠茶的成分進行了分析。在綠茶浸提物中，兒茶素的含量占到了30%，因此，它可能是綠茶降脂的主要活性成分[23-24]。這些兒茶素類化合物包括：表兒茶素（epicatechin，EC）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin，EGC）、表兒茶素沒食子酸酯（epicatechin gallate，ECG）、表沒食子酸兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG），其中EGCG占總兒茶素的58%[25]。有文獻報道EGCG能夠降低小腸中膽固醇的溶解度從而降低小腸對膽固醇的吸收，阻礙膽固醇進入血液循環，從而降低血液膽固醇以預防心腦血管系統疾病的發生。EGCG與ECG等酯類兒茶素合用可以明顯增強其絮凝膽固醇的能力，進一步抑制膽固醇的吸收[26]。此外，Ikeda等[27]證明了高EGCG和ECG含量的兒茶素混合物可以抑制體外胰脂肪酶的活性，同時還發現它們可以在體內呈劑量依賴性地抑制餐后血液中TG含量的升高。由此可見，兒茶素在綠茶降脂作用中具有重要的作用。

鑒于茶多酚的良好的降脂減肥功效，茶多酚降脂機制方面的研究也逐漸增多。在脂肪酸的合成分解方面，Huang Jinbao等[21]發現綠茶多酚通過顯著地下調與脂肪酸合成相關的FAS基因及顯著地上調脂肪運輸及分解代謝方面的基因CPT-I和ACOX1，肝臟中的PPAR-α，腹部脂肪中的甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）及骨骼肌中的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）等從而抑制脂肪酸合成并促進脂類分解。Chiang Chunte等[28]研究報道稱，在HepG2肝癌細胞的培養過程中加入普洱茶提取物后，FAS蛋白及其mRNA表達水平都有所降低，由此推斷普洱茶通過下調PI3K/Akt和JNK信號通路來抑制FAS的合成表達。在膽固醇代謝方面，Bursill等[29]的研究表明，當綠茶中的活性成分與HepG2細胞孵育后，EGCG處理組的LDL受體結合活性和蛋白分別高于對照組的3、2.5 倍，細胞中的膽固醇濃度降低28%，EGCG濃度為50 μmol/L時，可以顯著降低細胞中的膽固醇合成。有研究發現ECG和EGCG可以劑量依賴性地激活FXR和PPAR-δ[30]，進而調節血脂。另外，還有研究發現補充兒茶素可以顯著增加C57BL/6J小鼠肝臟中脂肪酸β氧化活性，并且可以增加中鏈酰基輔酶A脫氫酶的mRNA表達水平，從而促進體內脂肪酸的分解代謝[31-32]。

3 葡萄多酚

關于葡萄多酚的降脂作用，熊何健等[33]研究了葡萄籽多酚（grape seed polyphenols，GSP）對高脂膳食小鼠的降脂作用，發現進食添加GSP高脂膳食的小鼠，其血清TG和TC升高幅度較進食不添加GSP高脂膳食的小鼠明顯減小，結果顯示GSP有抑制實驗小鼠血脂升高的作用。Castell-Auví等[34]發現葡萄種子原花青素可以顯著地降低胰島β細胞中TG的含量，從而降低血脂。Vinson等[35]研究表明，給高脂倉鼠模型喂食葡萄汁（以紅酒為對照，其劑量遠遠低于紅酒）后，發現葡萄汁在預防動脈粥樣硬化、降低血脂和抗氧化等方面均具有更強的效應，并且它的這些效應歸功于其中豐富的多酚成分。目前發現存在于葡萄及葡萄籽中的主要多酚有羥基肉桂酸、黃酮醇、花青素、兒茶素和原花青素[36]。葡萄多酚的降血脂作用已經在小鼠和倉鼠實驗模型上得到了證明[37-39]。至于臨床方面的研究，Gorinstein等[39]研究了富含黃酮類、花青素等生物活性成分的紅葡萄對患有高脂血癥人群的影響，將從研究所志愿者庫中招募的年齡介于39～72 歲，經 過冠狀動脈架橋外科手術的患者隨機分成實驗組和對照組，實驗組患者的飲食中 添加葡萄果實，經過連續30 d的實驗，通過比較實驗前后的一些生理指標發現，實驗組的TC、LDL-C和 TG分別下降了15.5%、10.7%和5.6%。而對照組的這些生理指標均沒有明顯的變化。此外，健康人及血液透析病人飲食中補充紅葡萄汁后，LDL-C及載脂蛋 白-B-100（apolipoprotein B-100，Apo-B-100）濃度顯著下降，而HDL-C及載脂蛋白-AⅠ（Apo-AⅠ）濃度上升[40]。另有隨機雙盲研究表明進食葡萄提取物6 周能使血漿中TC/HDL-C比值顯著降低（P=0.037），以及顯著升高HDL-C水平（P=0.001）[41]。以上實驗表明葡萄多酚在降脂方面具有重要作用。

有關葡萄多酚的降脂機制，有人通過給老鼠喂食含2%葡萄多酚單體的花青素聚合物發現老鼠的膽汁酸和中性甾醇分泌增加，因此提出葡萄多酚降膽固醇機制可能是增加糞便膽汁酸，減少膽固醇吸收[42]。這與喂食葡萄提取物后控制膽汁酸合成的關鍵酶CYP7A1表達上調相一致[43]。還有人提出葡萄多酚通過調節LDL受體從而降低膽固醇。體外研究表明，當用脫醇的葡萄酒提取物孵育HepG2細胞時，LDL受體的mRNA表達水平顯著增加[44]。另外，紅葡萄汁可以增加HepG2細胞和HL-60細胞中的SREBP2基因表達，與之伴隨的是LDL受體的mRNA表達水平的極大增加[45]。此外，還有研究表明葡萄中的原花青素可以增加胰島β細胞中的Cpt1a基因表達量并下調脂肪合成相關基因Fasn和Srebf1，從而引起甘油三酯積聚的減少[34]。此外，Jeong等[46]研究表明葡萄皮提取物可以通過PPAR-γ信號通路降低3T3-L1脂肪細胞中和脂肪合成相關基因的表達。

4 山楂多酚

山楂為薔薇科植物山楂（Crataegus pinnatif i da Bge）的干燥成熟果實。常用于肉食積滯、胃脘脹滿、瀉痢腹痛、瘀血經閉、產后瘀阻、心腹刺痛、疝氣疼痛、高脂血癥的治療[47]。從山楂的功效主治分析，它有健脾消積和行氣化瘀的作用，符合高脂血癥的中醫治則。《中華人民共和國藥典（一部）》已明確記載它有治療高脂血癥的功能[48]。Zhang Zesheng等[49]通過給3 組新西蘭白兔喂食含有2%山楂果實粉的高膽固醇飲食，發現其血液中的TC和TG水平分別下降了23%和22%，并且兔子主動脈的膽固醇積累減少了51%。類似的，倉鼠的飲食中補充了含0.5%山楂果實醇提物后，其血漿TC和TG水平分別顯著下降了10%和13%[50]。Luo Yangchao等[51]通過給小鼠口服高膽固醇飲食誘導高血脂癥小鼠，發現添加山楂的新型健康功能食品不僅可以降低高血脂癥小鼠血漿膽固醇水平，并且可以劑量依賴地增強肝細胞的抗氧化能力。Ye Xiaoli等[52]通過給小鼠喂食2 個月的高脂肪及高膽固醇飲食使小鼠體內的TC、TG、LDL-C水平極顯著上升（P＜0.01），HDL-C顯著下降（P＜0.05），然后分別給高脂血癥小鼠口服山楂果實中分離出的槲皮黃酮、金絲桃苷、蘆丁、綠原酸以及它們的混合物，6 周后發現，高血脂癥小鼠血漿中的TC、TG、LDL-C水平呈不同程度的下降，HDL-C水平上升，并且研究發現混合物的降血脂作用最強，可以分別把高脂血小鼠血漿中的TC、TG、LDL-C分別降低46.5%、49.6%和58.1%。臨床實驗表明，30 個患有高血脂癥的患者口服山楂汁后，血漿中的TC、TG、載脂蛋白-B（Apo-B）水平分別減少了15%、10%和8%，而HDL-C水平不變[53]。在一個隨機雙盲受安慰劑控制的交叉設計實驗中，73 位血脂過多的患者分別服用安慰劑或山楂果汁，每天3 次，每次250 mL，4 周后發現服用山楂果汁組的患者血漿中的TC和LDL-C含量分別下降了7.8%和12.4%[43]。

有關飲食中的山楂果實降低血漿中的膽固醇方面的機制比較復雜。從膽固醇合成方面講，有研究發現山楂多酚的降脂作用源于槲皮黃酮、金絲桃苷、蘆丁、綠原酸的混合作用，其作用類似于控制膽固醇合成中的關鍵酶HMG-CoA還原酶抑制劑的作用，從而減少膽固醇的合成，起到降脂的作用[52]。此外，山楂果實可能對腸ACAT酶的活性具有抑制作用，進而抑制膽固醇吸收[49]。再者，在飲食中補充山楂果實可以顯著增加肝CYP7A1基因表達從而使膽汁酸大量分泌[50]。最后，山楂果實可以上調HepG2細胞中的LDL受體的基因表達。總之，山楂果實可以通過幾種相互結合的機制來降低血脂、減少膽固醇合成、減少腸對膽固醇的吸收、增加LDL受體活性和增加膽汁酸的分泌等[49-50]。

5 蘋果多酚

近年來關于蘋果多酚的降脂功效方面的研究逐漸增多。王振宇等[54]為了研究蘋果多酚對小鼠脂肪代謝的調節作用，將小鼠隨機分為5 組，除基礎對照組外，其他4 組給予高脂飼料，每周稱1 次體質量，從而建立了肥胖模型。基礎對照組與肥胖模型組分別灌胃生理鹽水3.8 mg/（kg·d），3 個劑量組分別灌胃蘋果多酚3.8、7.6、11.4 mg/（kg·d）。連續灌胃4 周，分別測定小鼠體內的一系列生理指標，結果表明蘋果多酚能明顯降低肥胖小鼠體質量、血清TG、LDL-C、TC和丙二醛含量以及動脈粥樣硬化指數，對肥胖小鼠血清中HDL-C含量有明顯的升高作用，能有效提高小鼠體內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、肝脂酶和LPL的活性。李建新等[55]以昆明種雄性小鼠為實驗動物，采用高脂飼料喂養的方法，建立了小鼠肥胖模型，用不同劑量的蘋果多酚連續給予小鼠灌胃35 d，對小鼠體質量和體內脂肪含量（睪丸及腎周圍脂肪墊）、血脂變化進行測定，結果表明：蘋果多酚能有效降低小鼠體質量和脂肪含量，降低血清TC、TG、HDL-C及LDL-C含量（P＜0.05），由此得出蘋果多酚具有減肥降脂作用。此外，葛蕾[56]為了研究蘋果渣多酚對高脂大鼠減肥降脂的影響，通過建立高脂大鼠模型，并連續灌胃蘋果渣多酚28 d，發現蘋果渣多酚能顯著降低高脂大鼠體質量、TG、TC和LDL-C含量，明顯提升HDL-C含量。Leontowicz等[57]研究表明飲食中添加蘋果具有降低喂食膽固醇小鼠血脂的作用，并對未喂食膽固醇小鼠的血漿抗氧化潛能具有正向影響。臨床研究表明，受試人群每天進食烘干的蘋果75 g，3 周后血漿TC和LDL-C含量分別下降了9%和16%[58]。研究表明，蘋果中含有黃酮類、酚酸（阿魏酸、咖啡酸及對羥基肉桂酸）等多種生物活性物質，相關研究表明這些多酚物質具有降低LDL-C的作用[59-61]。蘋果皮提取物中富含黃酮類可以顯著減少高脂倉鼠模型血漿TC及非HDL-C膽固醇的水平[61]。

關于蘋果多酚降血脂的機制，其在調節血漿膽固醇水平方面有兩個基本機制：1）蘋果果肉中的原花青素可以積聚在小腸內腔，從而可以潛在地抑制小腸對膽固醇的吸收[62]。2）彌漫的原花青素可以顯著地增加血漿HDLs，在膽固醇逆轉運和膽固醇代謝中具有重要作用[63]。蘋果果肉的多酚提取物可以作為營養成分顯著地降低血漿膽固醇聚積并具有抗氧化的作用，其具體發揮作用的營養成分及對人體健康的相應機制有待進一步研究。另有間接證據表明蘋果的產物或提取物具有很高的清除自由基的能力，當這些提取物在體外加入血清或血漿中，表現抗氧化的活性[64-66]，并進一步抑制與血脂相關的ox-LDL的水平。蘋果的這些作用主要是來自于其中具有抗氧化作用的植物素，尤其是高含量的多酚類物質[67]。

6 其他多酚

除了以上幾種植物多酚外，趙磊等[68]研究香蕉皮多酚對高脂血癥模型大鼠的降血脂作用發現，與模型組比，喂食香蕉多酚的實驗組的TC、TG和LDL-C水平明顯降低，HDL-C水平升高（P＜0.05），從而得出香蕉皮多酚具有一定的降血脂預防動脈粥樣硬化形成的作用。杜鵑花果實的乙醇提取物可以顯著降低TG水平[69]。此外，烏飯樹葉的水-乙醇提取物連續飼喂鏈脲佐菌素致病大鼠2 周，可以降低TG、TC、LDL-C水平[70]。

7 結 語

植物多酚以其獨特的化學結構及性質，通過抑制膽固醇的吸收、提高HDL-C、調節載脂蛋白和脂蛋白水平、加速膽固醇的代謝及促進膽固醇的排泄來調節TC的代謝，通過抑制胰脂肪酶的活性而降低對外源性TG的吸收、降低FAS的活性而減少脂肪酸的合成、調節SREBP基因和PPAR-α控制膽固醇的合成和流出。為了便于研究人員更好地理解植物多酚的降脂作用及其機制，本文綜述了幾種植物多酚的主要活性成分及其降脂作用和機制的異同，這為降脂機理的研究提供了可靠的理論依據，同時由于植物多酚的廣泛存在，也為降脂藥物的開發提供了豐富的素材。

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Progress in Understanding of Lipid-Lowering Effects and Mechanisms of Several Common Plant Polyphenols

ZHAO Wei, LI Jian-ke*, HE Xiao-ye, Lü Ou, CHENG Yu-jiang, LIU Run, LI Jia, ZHANG Lin
(College of Food Engineering and Nutritional Science, Shaanxi Normal University, Xi’an 710062, China)

Plant polyphenols possess a variety of biological activities. In recent years, they have become one of the hottest research fields in food science. This paper summarizes the biological activities such as lipid-lowering and preventing cardiovascular and cerebrovascular diseases of several common fruit and vegetable polyphenols including pomegranate polyphenols, tea polyphenols, grape polyphenols, apple polyphenols, and hawthorn polyphenols as well as the underlying mechanisms. Moreover, the major active components of these polyphenols are outlined here as well as their differences and similarities in lipid-lowering effects and mechanisms.

plant polyphenols; lipid-lowering effect; biological activity; mechanism

Q946.8

A

1002-6630（2014）21-0258-06

10.7506/spkx1002-6630-201421051

2014-01-22

國家自然科學基金面上項目（31171677）

趙偉（1988—），男，碩士研究生，研究方向為營養與食品衛生學。E-mail：patientpanda@163.com

*通信作者：李建科（1960—），男，教授，博士，研究方向為營養與食品衛生學。E-mail：jiankel@snnu.edu.cn