尼麥角林聯合高壓氧治療對血管性癡呆患者認知功能的影響研究

韋檸琳

（廣西醫科大學第四附屬醫院神經內科，廣西柳州545005）

常見的癡呆類型主要分為阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VD）以及混合性癡呆（AD合并 VD）。VD為老年人群中最為常見的癡呆類型之一，其發病率僅次于 AD[1]，并且很有可能在一些人群中超過了AD的發病率。VD是指由各種腦血管疾病所引起的腦功能障礙進而導致產生的獲得性智能損害綜合征，它是一種慢性進行性疾病，是危及老年人的生活質量以及影響其壽命的最常見的疾病類型之一[2]，因此，臨床上廣大醫務人員都密切關注血管性認知功能障礙的早期積極治療[3]。本研究發現尼麥角林聯合高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療能夠顯著改善VD患者認知功能，因此進行試驗進一步論證，并且取得了比較滿意的結果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院于2010年5月至2012年5月收治的60例VD患者，均符合美國精神病學會《精神障礙診斷與統計分類手冊》中的VD診斷標準、2002年由中華醫學會神經病學分會所制定的VD診斷標準[4]及納入標準：Hachinski評分（7分）；智力障礙的程度根據改良的長谷川癡呆智能檢查量表（HDS）評估，評分值小于29.5分；頭顱CT或者磁共振成像（MRI）提示有基底節區以及腦室旁多發性腔隙性腦梗死患者；能夠合作并完成神經心理學測試的患者。排除標準：在腦血管疾病發生之前，已經有癡呆的臨床表現，并且影像學相關檢查（CT及MRI）未能夠有效證實患有腦血管疾病的患者；CT或MRI證實為患有丘腦梗死的患者；患有難以有效控制的急性疾病或者嚴重的器官功能異常的患者；自身為過敏體質的患者；患有混合性、運動性失語癥及其他精神疾病的患者；最近1個月內曾服用過膽堿酯酶抑制劑及活血化瘀制劑等能夠影響治療效果評價的藥物的患者。將符合各項標準并且納入研究的患者分為治療組30例和對照組30例。兩組患者性別、年紀、病程、文化程度方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組患者均給予VD的常規處理即防治卒中、抗血小板、改善認知功能及控制精神癥狀，其治療藥物包含腦循環改善藥物、腦保護藥物、膽堿酯酶抑制劑、雌激素以及非甾體消炎藥，同時給予伴隨癥狀的治療及康復護理。并且結合患者的血壓血糖情況給予相應的控制血糖及血壓治療。兩組患者均接受尼麥角林治療，尼麥角林口服每次10～20mg，每日于早晚各1次。對照組只采用上述治療，觀察組患者在上述治療的同時給予 HBO治療，其治療壓力為0.2MPa，加壓的時間是15～20min，減壓的時間是20～25min，穩壓的條件下吸氧持續的時間是60min，每次吸氧時間為30min，休息時間為5min，每天進行上述操作1次。2組患者以連續治療4周為1個療程，并且于干預治療前，治療后第8周及治療后第16周比較2組的臨床療效。

1.2.2 評判工具 由專業的臨床醫學心理學醫生對患者在干預前、干預后第8周及第16周分別應用 MMSE量表和美國Lawton以及Brody于1969年所研制的日常生活能力評定量表（activity of daily living scale，ADL）[5]進行評估。

1.2.3 安全性的評估方法 采用不良反應量表（TESS）評判2組治療的安全性，在干預前后各進行1次評判，干預治療前后都對患者進行血、尿、便常規以及肝腎功能和心電圖等相關常規檢查。

1.3 統計學處理 采用Excel表格建立數據庫，采用SPSS17.0軟件進行數據的統計與分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗對比，檢驗水準α＝0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組干預前后MMSE評分比較 60例患者，在干預后的第8周，兩組患者的 MMSE、ADL總分及 MMSE亞項評分均無明顯變化（P＞0.05）；在干預后的第16周，試驗組的MMSE、ADL總分及MMSE亞項評分均明顯高于干預治療之前及對照組（P＜0.05），見表1～3。

表1 兩組干預前后MMSE亞項評分比較（±s，分，n＝30）

表1 兩組干預前后MMSE亞項評分比較（±s，分，n＝30）

定向能力 計算能力 即刻記憶能力 短程記憶能力 語言能力 空間分辨能力組別.33 7.55±0.31 0.39±1.61 1.35±0.11對照組 5.29±1.21 5.40±1.09 2.30±0.48 3.00±0.31 2.40±1.21 2.61±0.71 1.00±0.33 1.60±1.11 6.71±1.45 6.81±0.21 0.41±1.52 1.00±0.10 t 0.065 2.852 -0.156 7.460 -0.153 4.463 0.231 3.339 -0.111 10.824 -0.049 12.895 P 0.949 0.008 0.877 0.000 0.879 0.000 0.819 0.00干預前 干預后試驗組 5.31±1.16 6.21±1.11 2.28±0.51 3.51±0.21 2.35±1.32 3.50±0.83 1.02±0.34 2.61±1.23 6.67±1干預前 干預后 干預前 干預后 干預前 干預后 干預前 干預后 干預前 干預后2 0.912 0.000 0.961 0.000

表2 兩組干預前后MMSE評分比較（±s，分）

表2 兩組干預前后MMSE評分比較（±s，分）

組別 n 干預前 干預8周后 干預16 30 19.00±3.90 20.27±3.82 24.56±3.17對照組 30 18.32±4.59 19.47±4.09 18.78±4.72 t 0.618 0.783 5.568 P周后試驗組0.541 0.440 0.000

表3 兩組干預前后ADL評分比較（±s，分）

表3 兩組干預前后ADL評分比較（±s，分）

組別 n 干預前 干預8周后 干預16 30 46.6±3.8 45.6±4.0 63.2±2.3對照組 30 46.3±3.0 45.3±3.5 56.2±3.2 t 0.339 0.309 9.729 P周后試驗組0.737 0.760 0.000

2.2 安全性監測結果 干預治療后，兩組治療前后患者的各項生命體征以及血、尿、便常規，心電圖以及肝腎功能等化驗檢查結果都無明顯變化，2組的TESS評分對比，差異無統計學意義（P＞0.5）。治療過程中，無死亡等重大不良事件發生。

3 討 論

VD指的是各種腦血管疾病所引起的腦功能障礙，進而導致獲得性智能損害的一種綜合征，它是一種慢性進行性疾病，而且是影響老年人的生活質量并危及其壽命的最為常見的病種之一[2]。VD發病的本質是腦動脈硬化，因為患者體內脂質代謝障礙，而引起多余的脂肪堆積在患者的血管壁，進而引起血管管腔狹窄、血管彈性降低，嚴重者血管甚至完全堵塞，導致患者腦組織供血不足，進而引起腦細胞發生壞死，腦組織發生缺血缺氧性損傷[6-7]。由于引起認知損害的血管性危險因子能夠被有效確定與控制，所以VD是所有類型的癡呆中惟一能夠進行早期干預并且有效改善預后的一種類型。又因為本病的發生率以及致殘率都非常高，而且其病程非常長，治療的花費大，這些因素都嚴重降低了患者及其家人的生活質量[8]。所以對本病患者進行治療方法的研究具有十分重要的臨床價值[9]。當下VD的治療的重點仍然為改善患者的腦部循環，因而筆者嘗試使用HBO聯合尼麥角林治療該病。

氧療指的是臨床上通過提高血氧分壓以及血氧飽和度，從而有效糾正以及緩解缺氧癥狀的治療方法。氧療方案包含HBO療法、常壓氧療法以及鼻導管低流量吸氧療法。HBO療法指的是應用常壓條件下吸入空氣的14倍的純氧來治療疾病。雖然腦的質量只占據體質量的2%，但是它接收全部心輸出量大致15% 的血液，其耗氧量占據機體總耗氧量的20%左右。因為其氧儲備量比較小而其耗氧量卻非常大，所以腦組織對缺氧極其敏感，非常容易造成腦損害。而VD患者多伴有腦動脈硬化，血管腔狹窄、血管的彈性降低，嚴重者甚至血管完全堵塞，進而導致腦組織供血不足，腦組織嚴重缺氧。本研究應用HBO改善VD患者認知功能，具體主要是基于HBO如下方面的作用：（1）HBO可通過提供高壓力與高濃度的氧，進而提高患者血液及腦組織的氧含量和氧儲備，并且能夠快速增加血氧含量，益于腦代謝，有效消除腦水腫，保護腦細胞并且益于腦損傷的修復改善，顯著改善腦缺血缺氧狀態[10]。（2）HBO可保障血腦屏障的完整性，使腦血流量下降，液體外滲情況也相應改善，同時改善缺氧狀態，并有效減少乳酸的生成，進而恢復腦組織能量代謝，減輕腦神經細胞的腫脹程度。（3）HBO可促使血細胞容積降低，并提高紅細胞的變形能力，使得紅細胞通過毛細血管的能力提高，減低患者血液的黏滯度，同時抑制血小板的集聚，增加血栓的溶解及吸收，改善微循環狀態，進而有效促進缺氧缺血腦組織血液循環的恢復。（4）HBO能夠促進血管的再生[11]，進而促進患者缺血部位側支循環的生成，從而改善缺血腦組織的供血、供氧狀況，使得腦神經細胞的功能得以有效恢復。

本研究應用HBO治療VD患者認知障礙提供了理論及臨床支持。例如，有研究提示：caspase-3為半胱天門冬氨酸家族中非常重要的凋亡效應物質，是導致細胞凋亡的重要執行者，而且相關試驗[12]證實，高壓氧療能夠通過抑制caspase-3mRNA的表達，從而達到減少細胞凋亡、保護神經元細胞的目的。新的研究進展還發現，HBO治療可以有效增加腦組織神經節苷脂（gangliosides，Gls）的水平，同時抑制興奮性氨基酸的大量釋放，并且能夠有效降低一氧化氮合酶（nitricoxidesyn hase，NOS）的活性，控制中性粒細胞的廣泛浸潤，降低再灌注遲發性神經元凋亡的發生率以及提高機體自身抵抗自由基的能力。而且有實驗證實，在缺血缺氧性損傷發生之前經過HBO預先處理的新生大鼠的存活率顯著增高，腦梗死情況發生率顯著下降，腦神經元細胞凋亡數量也明顯減少，因此認為HBO能夠有效改善新生大鼠缺血缺氧性神經細胞凋亡所導致的腦損傷。這些實驗研究進一步支持了本治療方案，為本研究提供了強有力的依據。

而尼麥角林為一種麥角生物堿，擁有多重藥理功效，它能夠擴張腦血管、降低血管阻力、提高腦血流量、有效改善微循環、降低腺苷酸環化酶的活性，同時降低ATP酶的活性，從而提高機體內ATP的水平；能夠提高腦細胞對氧以及葡萄糖的利用率，加速腦細胞的新陳代謝，有效改善腦細胞的能量平衡，降低神經突觸處乙酰膽堿酯酶的活性，增加紋狀體內乙酰膽堿的濃度，因而具有顯著的膽堿能作用；還能夠加速腦內多巴胺的合成以及釋放，促進大腦紋狀體以及腦皮質細胞內的多巴胺及三磷酸肌醇的轉換，并有效提高神經遞質的傳導速度。尼麥角林還能夠促進大腦行為機動腦區蛋白質的合成，并通過減少血小板的集聚以及提高紅細胞的變形能力，進而有效改善血液流變學，從而有助于增加腦細胞供氧，顯著改善大腦細胞的功能。因此，本研究采用尼麥角林作為本病的基礎治療，以期增進HBO的臨床療效。

綜上所述，HBO可以從一定程度上改善VD患者的認知能力及日常生活能力，為臨床改善VD患者認知功能提供了一種新的治療思路，但是畢竟受條件限制，本研究的樣本容量較小，研究結果可能有偏差，有待廣大臨床工作者研究指正。

[1] 孫賢楨，郭志男.血管性癡呆的診斷及治療進展[J].中國當代醫藥，2012，19（31）：18-20.

[2] 許吉生，李志軍，劉慧英，等.鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆的臨床療效觀察[J].中國老年保健醫學，2008，6（4）：31-33.

[3] 張菊艷，劉靜，劉梅，等.老年輕度血管性認知障礙患者SSRS和 QOL 現狀分析[J].海南醫學，2011，22（24）：121-122.

[4] 中華醫學會神經病學分會.血管性癡呆診斷標準草案[J].中華神經科雜志，2002，35（4）：246.

[5] 張作記.行為醫學量表手冊[M].北京：中華醫學電子音像出版社，2005：177-179，392.

[6] 王敏，冉春風，莊志堅，等.高壓氧綜合治療對腦外傷后認知功能障礙患者認知功能的影響[J].中華物理與康復醫學雜志，2009，31（8）：553-554.

[7] 何俊德，謝澤宇，陳葆，等.不同時間窗高壓氧治療對腦外傷大鼠認知功能障礙改善的實驗研究[J].中華神經醫學雜志，2010，9（5）：465-468.

[8] 魏魯剛，李蕊，金亞菊，等.三七總皂苷配合康復訓練對輕中度老年癡呆認知功能的影響[J].中西醫結合心腦血管雜志，2008，6（11）：1294-1295.

[9] 谷新醫，馬強，王久武，等.鹽酸多奈哌齊治療血管源性輕度認知功能障礙的療效觀察[J].吉林醫學，2011，32（31）：6606-6608.

[10] 張穎，哈崇.高壓氧治療腦血栓效果觀察[J].中外醫療，2010，29（15）：102.

[11] Yuan J，Handy RD，Moody AJ，et al.Resonse of blood vessels in vitro to hyperbaric oxygen（HBO）：Modulation of VEGF and NO（x）release by external lactate or arginine[J].Biochim Biophys Acta，2009，1787（7）：828-834.

[12] Chen SY，Xia N，Zhang XP.Effect of combined therapy with ephedrine and hyperbaric oxygen on neonatal hypoxicischemic brain injury[J].Neurosci Lett，2009，465（2）：171-176.